全球癌症免疫療法已如火如荼發展，據估計，到2019 年，全球作用於PD-1/PD-L1 路徑的免疫檢查點抗體銷售額將達146 億美元，生技中心新書「免疫療法之抗癌商機探討」從技術及市場的專業角度，剖析全球免疫療法發展現況及最新趨勢。

文／寇怡衡(生物技術開發中心DCB產業資訊組)

癌症免疫療法(cancer immunotherapy)興起，甚至被認為有治癒癌症的潛力，癌症免疫療法到底是什麼？

癌症免疫療法是指「利用人體免疫系統對抗癌症的治療方法」，有別於化療、放療以及蛋白激酶抑制劑和針對腫瘤的抗體藥物等標靶藥物，免疫療法是將人體既有的免疫反應喚起，以最自然的方式對抗癌症。

免疫療法為癌症治療新趨勢

1987年，法國癌症免疫學家James Allison 發現CTLA-4 (cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen4)，這類被稱做「免疫檢查點(immunecheckpoint)」的分子扮演免疫反應煞車的角色。

1990 年早期，日本生物學家本庶佑發現了另一個免疫檢查點PD-1(programmed deathprotein 1)。2011 年，CTLA-4 抗體Yervoy® 被美國FDA 核准上市，成為第一個上市的免疫檢查點抗體藥物，各界對癌症免疫療法的興趣和信心因而大幅提升。

2013 年，《Science》將癌症免疫療法譽為年度最具突破性的技術，Allison 和本庶佑也因為分別發現CTLA-4 和PD-1 獲得2015 年唐獎第一屆生技醫藥獎的殊榮。至今，癌症免疫療法已形成一股熱潮，更被各界視為癌症治療的重要趨勢。

全球癌症免疫療法已發展得如火如荼，國內亦不可自摒於浪潮之外。生物技術開發中心( 簡稱生技中心) 特於今年出版「免疫療法之抗癌商機探討」專題，整理全球癌症免疫療法發展現況及趨勢，從技術及市場的專業角度，分析癌症免疫療法的最新發展，並提出國內發展之建議供產學研各界參考。

免疫檢查點  為癌症免疫療法熱門標靶

免疫療法涵蓋免疫檢查點抗體、IDO 抑制劑、免疫細胞癌症疫苗（包括樹突細胞疫苗和自然殺手細胞疫苗)、T 細胞療法( 包括TCR 療法和CAR-T 療法)、溶瘤病毒等。

免疫療法有多熱門？在「免疫療法之抗癌商機探討」一書中統計已上市及開發中的癌症免疫療法產品，已上市產品有7項，臨床三期和臨床二期分別有11和45項產品。

樹突細胞疫苗因為技術發展成熟，產品上市最早，開發中的數目也最多，但一直未成為免疫療法的主流產品。

產品數最多的是免疫檢查點抗體和T 細胞療法產品。我們先來看看免疫檢查點抗體。目前在開發中的癌症治療免疫檢查點抗體已超過90項，大部分的產品都還在臨床前試驗階段。

已上市的免疫檢查點抗體有3項，分別為Bristol-Myers Squibb(簡稱BMS)的CTLA-4抗體Yervoy®(2011年上市)、PD-1抗體Opdivo®(2014年上市)，和Merck公司的PD-1 抗體Keytruda® (2014年上市)。

這3項免疫檢查點抗體2015年銷售額共為26.4億美元，較2014年成長88.6%，pdivo® 的成長幅度最大，2015年銷售額9.4億美元，較2014年成長30倍。

根據MedTrack 預估，2016 年Opdivo® 和Keytruda® 的銷售額將超越Yervoy®，2019年這兩項產品銷售額共可突破100億美元，加上預計於2016年及2017年上市的PD-L1 抗體，作用於PD-1/PD-L1路徑的免疫檢查點抗體銷售額將達146億美元，占免疫檢查點抗體整體市場近88% ( 圖一)，未來5 年內癌症免疫檢查點抗體市場仍以抗PD-1/PD-L1 產品為主流。

Living Drug–CAR-T療法倍受矚目

近年來CAR-T療法倍受矚目，CAR-T是利用基因工程技術，將可專一性辨識癌細胞之嵌合性抗原受器(CAR)植入T細胞。

CAR-T療法的步驟是先從病患身上分離免疫T細胞，並利用基因工程技術使T細胞帶有能辨識癌細胞的嵌合抗體，讓T細胞成為CAR-T細胞。

經由體外培養增生再將CAR-T細胞注回病患體內，治療流程有如專家所形容的－living drug (意即具有生命力的藥物)。

CAR-T療法亦陸續公布正面的試驗結果，如Novartis的CTL019治療急性淋巴細胞白血病兒童，39例中有36例完全緩解，比例高達92%；Kite Pharma的KTE-C19治療淋巴瘤，27例中有22例完全或部分緩解，皆為發展CAR-T療法打了一劑強心針。

Novartis、Juno Therapeutics和Kite Pharma公司是CAR-T領域的三巨頭，Novartis於2015年12月公布其CAR-T產品CTL019的臨床二期試驗數據，證實CTL019對於復發和難治非何杰金氏淋巴瘤的安全性及療效。各界認為CTL019將會是第一個問世的CAR-T產品，Novartis看似拔得頭籌。

不過，2015年美國血液學年會(American society of hematology, ASH)，一項由Cellectis所開發的異體CAR-T治療臨床數據吸引了眾人目光，一名11個月大的女嬰，因罹患急性淋巴性白血病接受骨髓移植，復發後接受異體CAR-T治療，已維持數月並完全緩解。這項結果讓Cellectis公司在三強鼎立的CAR-T領域，逐漸嶄露頭角並受到各界注目。

2014年6月，Pfizer和Cellectis進行全球性策略合作，為CAR-T領域再添生力軍(表一)。

亞洲癌症免疫療法正在崛起

許多亞洲地區廠商也紛紛跨足癌症免疫療法領域，雖然目前亞洲免疫療法產業的發展不及歐美，但因歐美市場已十分擁擠，競爭趨於激烈，許多國際藥廠已轉向亞洲尋求合作夥伴，亞洲廠商也可藉此朝國際化的趨勢發展。

「免疫療法之抗癌商機探討」專題特別介紹亞洲廠商的發展現況，值得一提的是中國的CAR-T療法發展。目前中國CAR-T廠商不到10家，雖然於ClinicalTrials.gov網站查詢於中國執行的CAR-T臨床試驗共有34件，居於亞洲各國之首，但由於技術水準及臨床試驗品質的限制，鮮少有國際合作案。

然而在今年4月美國Juno Therapeutics和中國藥明康德在上海合資成立藥明巨諾，共同開發及生產CAR-T和TCR療法產品，這項合作案讓全球的CAR-T熱從美國延燒至中國，更讓中國極有可能成為下一個CAR-T戰場。

從國際廠商策略看台灣產業發展

癌症免疫療法的興起並非刻意為之，可以說是一場美麗的意外！在免疫檢查點發現之初，將免疫檢查點應用於癌症治療並未受到各大藥廠的青睞，1999年由生技公司Medarex接手CTLA-4抗體的開發工作。

大家對於Medarex或許感到陌生，但若是提及用於生產全人源抗體的HuMab-Mouse基因轉殖鼠，應該就不難發現Medarex在抗體藥物開發上所扮演的重要角色。

2005年，Medarex和日本藥廠Ono合作，結合Ono的PD-1專利以及Medarex的UltiMAb抗體技術平台，共同開發PD-1抗體。

2009年7月，是這個癌症免疫療法發展史的重要時刻。國際大廠BMS以每股16美元的價錢收購Medarex公司，總金額達24億美元，取得已進入臨床三期的CTLA-4抗體(即Yervoy®)，以及和Ono合作開發的PD-1抗體(即Opdivo®)之權利，至此展開BMS的免疫療法產業布局，也奠定BMS在生技藥品及癌症免疫療法領域的領導地位。

癌症免疫療法產業變化萬千，「免疫療法之抗癌商機探討」專題繪製全球癌症免疫療法廠商的生態圖，觀察2014至2016年間的廠商動態，並以龍頭廠商BMS為標竿，探討BMS在癌症免疫療法領域的全方位布局，同時也對CAR-T療法領域專業廠商的競爭態勢加以剖析。

癌症免疫療法產業「錢」途一片光明，台灣廠商要不要爭食這塊大餅？該如何快速切入這個熱點？國際廠商的發展軌跡及布局策略或許可以提供一些線索。

書名           免疫療法之抗癌商機探討
作者           寇怡衡、陳秋玲
出版單位    財團法人生物技術開發中心
出版編號    DCB-105-S301
出版日期    2016年6月
語言           繁體中文 
定價           4,500元
ISBN          978-986-6123-36-8

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 33