BIOJAPAN 2023甫落幕，日本一展再生醫療轉型決心！
大廠以AI、機器人尖端技術，卯足火力投入製程自動化，製程自動化與新創扶持，成為最熱「新顯學」！
專家倡議透過「學研新創」與「國際交流」，為日本再生醫療生態系注入活水。
諾貝爾獎、iPS細胞的學術桂冠，更加速日本傾國之力、勇往再生醫療發展。
然而，日本迄今批准的20項再生醫療製品，一半來自歐美，輸出國外的產品掛零！問題在哪裡？
擁有相似命運、積極尋找出路的臺灣，從再生醫療「新日本」找到什麼新契機？

撰文、攝影/吳培安

一連舉辦三天的日本年度生技盛事「BIOJAPAN 2023」，甫於10月13日在橫濱國際平和會議場(Pacifico Yokohama)落幕。

自1986年首屆舉辦以來，已有25年歷史，今年的BIOJAPAN與日本再生醫療展(Regenerative Medicine JAPAN)、healthTECH JAPAN三展同台，展出單位約900家；活動期間也舉辦了22場主辦論壇、35場贊助論壇、200場展出者演講等，三日活動共約1.6萬人次共襄盛舉。

BIOJAPAN是認識日本生技醫療產業的重要展會，也是亞洲地區媒合活動規模最大的生技展會。據統計，今年的BIOJAPAN共有超過2200人參與，計1.5萬場的商機媒合，展現全球對日本生技醫療市場的濃厚興趣。

另一方面，日本再生醫療展區人潮絡繹不絕，參展廠商從細胞培養設備及培養基、實現自動化的細胞實驗操作機器人、可用於檢測或細胞晶片的微流道裝置、顯微鏡光學自動化分析及品質數據管理服務、委託開發製造服務(CDMO)、細胞製品所需之超低溫物流冷鏈等皆不缺席，反映出日本在再生醫療產業精細分工鏈的完整性。

日本再生醫療的蓬勃發展，也吸引德國微流體晶片製作公司Microfluidic ChipShop參展。(攝影/吳培安)

日本再生醫療開發現況：J-TEC、武田、安斯泰來各領風騷

日本國內的再生醫療市場正在成長中。根據全球管理顧問公司Arthur D. Little估計，日本再生醫療市場將從2020年的250億日圓(約1.65億美元)，在2030年大漲到8,500億日圓(約56億美元)，到了2040年再成長到1.1兆日圓(約72.5億美元)。

產品批准方面，自2007年10月，J-TEC的自體培養表皮移植產品獲批迄今，截至2023年6月底，獲得日本醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA)批准的再生醫療產品已達20項，其中包含7項組織移植製品、4項為細胞移植製品、5項為體外基因治療製品、3項體內基因治療製品、1項體內病毒治療製品。

20項產品中，由日本研發的再生醫療產品共有10項、佔去半數，其中又有6項屬於組織移植。在組織移植領域中，J-TEC為日本的主力業者，握有5項PMDA批准產品，涵蓋表皮、軟骨、眼角膜、口腔上皮等。也因其在細胞製造及產品開發的能力，J-TEC曾在2014年被富士軟片(FUJIFILM)收購，但在2021年2月又被帝人集團(Teijin Group)以216億日圓收購。

日本大藥廠也未放過進軍再生醫療的契機，縱使過程並不全然順遂、至今也尚未取得藥證，但各自鎖定了不同的領域進發。例如日本指標性的跨國藥廠——武田製藥(Takeda Pharmaceuticals)，特別專注在尖端藥物模組技術，透過併購與研究合作，投入Gamma-Delta T細胞、嵌合抗原受體自然殺手細胞(CAR-NK)的癌症治療開發項目。

另一方面，在2021年前曾大舉併購、增添優勢的安斯泰來(Astellas Pharma)，近年則主要關注基因療法，例如其在今年7月斥資9億美元，獲得4D Molecular Therapeutics開發罕見眼科基因療法；去年10月時則是投資5千萬美元入股Taysha Gene Therapies，取得兩項基因療法開發合作，分別為罕見疾病雷特氏(Rett)症候群及巨大軸突神經疾病(GAN)。

日本的細胞移植主力研發業者——J-TEC曾在2014年被富士軟片收購，但在2021年2月又被帝人集團(Teijin Group)以216億日圓收購。(攝影/吳培安)

日本iPS、細胞層片、眼耳基因療法 臨床最新進展

近年，日本再生醫療的轉譯臨床研究也取得了一些進展。例如由慶應義塾大學新創HeartSeed，在2月發表了iPS衍生心肌細胞移植治療重症心衰竭的臨床一/二期試驗；CellSeed在9月提交將細胞層片用於膝關節軟骨治療的臨床三期試驗申請。

由京都大學iPS研究與應用中心(CiRA)所長高橋淳帶領，將iPS細胞培養成多巴胺前驅細胞、以定位腦手術植入帕金森氏症患者腦內的臨床一/二期試驗，預計在明年公布試驗結果；其研究團隊也正在進行將iPS衍生神經細胞投入腦梗塞的早期研究中。

此外，京都大學還有多項異體細胞免疫療法，正蓄勢待發邁入臨床試驗。例如由CiRA開發的兩項iCAR-T項目，預計在1到2年內啟動臨床試驗；同樣由京都大學在2019年衍生出的Rebirthel，以開發泛用型異體來源T細胞為目標，也預計在2025年以急性骨髓性白血病(AML)為目標，啟動TCR-T細胞治療的醫師發起試驗(IIT)。

在以病毒載體為基礎的基因療法方面，TAKARA Bio也在BIOJAPAN中分享了最新研發進展。東京都醫學總合研究所原田高幸(Takayuki Harada)團隊，開發出可用於視網膜治療的改良版病毒載體「cereAAV」，特別是針對日本最大的失明原因——青光眼。

目前研究團隊已經透過動物實驗，證明可透過cereAAV攜帶AAV-F-iTrkB，在視網膜神經節細胞(RGC)受損的GLAST KO小鼠模型中，證明其在青光眼治療上，具有神經保護、保留視力的效果；此外，在因外傷損及視神經的小鼠模型中，也展現出在四周後促進軸突再生、保護神經減少損害的效果，並在今年發表於《Molecular Therapy》。

另一方面，順天堂大學副教授神谷和作(Kazusaku Kamiya)，則致力於研發根治性的聽力損失療法。他認為，雖然國際上已有許多業者投入聽損基因療法開發，例如Akuous和禮來(Eli Lilly)、Sensorin、Decibel和再生元(Regeneron)，但都是鎖定Otoferlin (OTOF)基因。

然而，神谷和作認為，OTOF並不是頻度最高的聽損基因。他指出，遺傳性聽力障礙全球460萬人之中，可能造成的基因超過100種以上，但將近半數(260萬人)至少和1種基因相關，那就是在細胞間隙連接扮演重要角色的GJB2基因，且它也和老年人聽力障礙的原因相關(約2億人)。

因此，他主張必須開發成年人也能用的內耳用基因療法，而不僅是因遺傳性因素而喪失聽力的新生兒。

其帶領團隊利用修飾過衣殼、攜帶修復性基因的AAV-Sia6.8-Gjb2，在與TAKARA合作的iPS細胞衍生之內耳細胞體外模型中，證明該載體組合能夠減少聽力損失，且對內耳支持細胞的感染力是AAV2的95倍，在內耳基因療法開發上極具潛力。

京都大學iPS研究與應用中心(CiRA)所長高橋淳帶領的iPS衍生多巴胺前驅細胞，治療帕金森氏症的臨床一/二期試驗，預計在明年公布試驗結果。(攝影/吳培安)

知名大廠搶攻週邊服務 培養基、CDMO商機熱

隨著臨床的進展，也吸引更多來再生醫療同業、甚至異業廠商投入，在分工精細的再生醫療供應鏈中找到自己的定位。

血清及培養基、試劑、容器等消耗品市場中，不僅有TAKARA Bio等生物試劑公司，也吸引許多化學、食品、清潔及民生消費品大廠前仆後繼投入，例如：樂敦製藥、味之素、極東製藥工業、王子控股、日產化學、iMatrix、三洋化成、積水化學、旭化成等超過20家以上，顯見日本當地培養基開發的市場已呈紅海。

不過，目前在細胞培養基及培養液上，主要仍由跨國大廠Thermo Fisher一廠獨大，日本本土具有影響力的企業，則以富士軟片為代表。其不僅提供細胞療法所需的培養基，也提供基因療法所需的病毒載體，且仍持續透過併購擴張事業體及通路。

於此同時，CDMO也隨著產品獲批的增加而蓬勃發展。近年，來自瑞士的龍沙集團(Lonza)在光學儀器大廠尼康(NIKON)合作成立NIKON Cell Innovation下，提供早期到晚期臨床階段、產品上市階段的細胞基因療法CDMO服務。

在今年3月與帝人集團成為合作夥伴的臺灣啟弘生技，也特別與帝人共同於BIOJAPAN 2023舉辦贊助論壇，介紹他們在三井不動產柏之葉智慧城市生命科學園區，預計開展的CDMO事業。

帝人表示，其進駐目標是活用再生醫療平台、促進產學合作，並以符合日本再生醫療等安全確保法(安確法)、臨床試驗GMP規範，以及涉及基因改造的生物生產為目標，預計2024年2月投入營運，並前進亞太地區及海外尋找對象。

除了柏之葉，帝人在岩國市的工廠，也以GCTP、臨床試驗GMP等級標準，投入CAR-T細胞的商用製造；旗下的J-TEC位在蒲郡市的設施，對應GCTP、臨床試驗GMP及安確法，目前已有2千例以上的產品製造、13件以上CDMO委託實績。

在全球擁有大量製藥業客戶的美國的韌力生物(Resilience)，也鎖定再生醫療早期開發業者，特別是慢病毒(lentivirus)，並與MD Anderson、Mayo Clinic等知名醫療機構合作；近期也與帝人集團合作，期待進一步擴大日本CDMO版圖。

此外，今年7月來臺參加BIO Asia-Taiwan的AGC Biologics、富士軟片兩家公司，原本在抗體藥及小分子藥領域者，如今投注資源開拓日本及海外細胞基因療法CDMO市場；住友製藥與住友化學共同成立的S-RACMO，在大阪的第二工廠預計在2025年啟用；由昭和電工與日立製作所共同成立之Resonac集團旗下的Minaris Regenerative Medicine，也將半導體材料視作成長軸線，在臺灣與樂迦再生科技合作。 

血清及培養基、試劑、容器等消耗品市場中，不僅有TAKARA Bio等生物試劑公司，也吸引許多化學、食品、民生消費品大廠投入。(攝影/吳培安)

再生醫療FIRM、大東京生物社群GTB 強化串聯生態系！

除了生醫研究、臨床開發與產業界的活化，以串聯產學對接、加速實現轉譯醫學，並提供再生醫療新創生態系扶持的園區也越來越多，並成為臺灣建立合作或互相學習的對象。

在日本極具代表性的日本創新再生醫療論壇(Forum for Innovative Regenerative Medicine, FIRM)領銜下，集結了192個法人組織，以確認再生醫療術語定義、國際協議與提案、提出中長期願景建言、積極分享資訊、促進產官學與大眾的合作、共同構築產業生態系(ecosystem)等六大目標，朝著實現日本再生醫療目標邁進，並代表日本參與及串聯亞洲各國的再生醫療夥伴會議(APACRM)。

FIRM理事也囊括19家再生醫療產業鏈公司代表，涵蓋再生醫療產業健全發展所需的每個環節。

而在全日本最大的藥廠聚落——日本橋(Nihonbashi)，在400年前的江戶時代是最知名的製藥街，今日則轉型成大東京生物社群(Greater Tokyo Biocommunity, GTB)的根據地。其以學術能量最密集的東京為樞紐，向外串聯品川、琦玉、茨城、千葉縣。

舉凡再生醫療產業聯盟FIRM、厚生勞動省醫療創新支持辦公室(MEDISO)，以及Beyond Next Ventures、Nippon Venture Capital Co., Ltd.(NVCC)、東京大學Edge Capital Partners等多個日本生技創投，以及日本國家癌症研究中心、日本生命科學創新網絡(Link-J)等皆是GTB旗下指標性成員。

以Link-J為例，該組織每年舉辦超過834場活動，其中595場為線上進行，並與美國聖地牙哥、新加坡、歐洲南法EuroBiomed及日本當地共17個生技聚落連結交流。截至2023年9月，旗下員工超過百人的企業達98間、員工在百人以內或是非營利組織(大學與研究機構)達468間，總成員超過700。

大東京生物社群(GTB)旗下的日本生命科學創新網絡(Link-J)，旗下員工超過百人的企業達98間，總成員超過700。(攝影/吳培安)

京都大學打造百年老校創業品牌 完備產學連攜支援機制 

而在關西地區，創校於1986年、在生命科學領域中享有盛名的古老學術重鎮——京都大學，更是積極建立產學連攜支援體制，並透過成立株式會社(股份有限公司)，推動技術轉移、研究交流、新創支援等。

其以此目標成立的公司，包括投資公司KYOTO-iCAP、聚焦活化智慧財產權的TLO京都、專門推動iPS細胞研究的iPS Academia Japan、加強突破性醫療與醫療機構串連的KBBM、主推真實世界數據研究的PRiME-R、推動研究開發支援雲端服務的Fitting Cloud等。

以iPS Academia Japan為例，截至2023年2月，已經與日本超過125個機構，以及北美超過95個、歐洲55個以上、亞太地區10個機構等簽約，授權件數超過200項，其中授權對象以製藥業最多(45.5%)，其次是試劑器材(14%)和食品化學(12%)，技術種類則以iPS細胞的分化誘導、製藥與醫療、細胞建立等為主。

此外，京都大學iPS研究與應用中心，也轉型成研究財團形式營運，繼續提供京都大學與海內外iPS細胞的重要研究。例如CiRA的細胞製備設施(Facility for iPS cell therapy, FiT)，從2015年起即開始提供三種免疫型的iPS細胞，其免疫型別可覆蓋40%的日本人口；此外，也在My iPS計畫中，積極開發封閉式的製造與品質檢驗自動化技術。

為了加速產學研醫的串聯，京都大學也成立次世代醫療及iPS細胞治療研究中心(Kyoto innovation Center for Next Generation Clinical Trials and iPS Cell Therapy, Ki-CONNECT)，加強京都大學附屬醫院、製藥公司和患者之間的網絡，目前累積臨床試驗及研究已有33件，其中82%都是屬於癌症治療，但再生醫療目前只有2件。