「創新」逐漸成為臺灣製藥產業中的DNA，也翻開了新世代製藥產業的新篇章，從開發、生產、製造，無不需要透過創新來創造新價值，臺灣製藥產業的創新技術量能在哪裡？

撰文/李林璦、巫芝岳

本刊走訪創新藥物開發、創新劑型設計、創新製造量產的專家們，為讀者遙望臺灣製藥產業的未來發展趨勢，一一剖析臺灣製藥產業的創新技術量能在哪裡？

第一篇 創新藥物

次世代生物藥領域» ADC

全球抗體藥物複合體(ADC)藥物潛在市場規模到2028年上看400億美元，高達1.2兆元臺幣，截至2022年，全球已獲准上市的ADC藥有13種，其中7個為實體腫瘤用藥；光臨床前期實驗階段的ADC藥物已多達500多種，ADC藥物被視為下世代高速發展的生物藥領域。

臺灣也有免疫功坊、得勝醫學、台灣浩鼎生技，以及今年3月甫從生物技術開發中心(DCB)以6.9億元新臺幣技轉的嘉正生技等多家公司進攻ADC藥物領域。

DCB藥物平台技術研究所副所長林瓊分享，ADC在全球已發展到一定的程度，但在開發上經常受到國外專利限制，因此，絕對要有足夠創新，才能擁有國際競爭力。

以DCB技轉給嘉正生技的ADC雙效抗癌藥物為例，林瓊指出，其是源於生物技術開發中心(DCB)從2016年開發的新一代ADC專一性鏈結技術平台，創新在抗體上設計三甘露醣(Trimannosy)鍵結技術，避開國外大廠的專利限制範圍，不僅不會改變原來的抗體結構，更可在一個抗體上搭載2種毒殺腫瘤細胞藥物，堪稱是「第三代ADC藥物」。

他進一步說明，這是一項平台技術，可以不同方式組合運用，不一定只能接化療藥物，也可接抗生素、放射藥物等等，甚至修改抗體設計後，也可以一個抗體接4個、8個小分子藥物；此外，這項專一性鍵結技術，打破目前市場上異質混合的形式，可使ADC產品達到均質、穩定性高，藥物傳送時穩定不易脫落。

而ADC的生產方式必須仰賴兩家藥廠進行策略合作，一方負責小分子合成，一方負責生產抗體，並將小分子連接到抗體上形成ADC，以上中下游細分包含：上游的ADC設計與製程開發、中游的抗體、Linker(連接子)及Payload(藥物)生產，以及下游的 ADC接合、純化與檢測。

因此，發展ADC需要建構完整的產業價值鏈，但目前亞洲仍缺乏完整設施，因此，各國均把ADC藥物視為兵家必爭之地，也造就了當紅的「次世代CDMO業務」。

如台耀與台康的合作、建誼生技攜手永昕等，正是透過策略聯盟來打造ADC藥物生產鏈。

突破胜肽藥物穩定性魔咒 口服、眼藥水形式出爐

過去十年來，在新的生產、修飾與分析技術進步下，胜肽藥物的發展迅速進步中。2019年，全球胜肽藥物的銷售額已超過700億美元，比2013年成長超過兩倍。

全福總經理徐文祺指出，胜肽藥物的優點在於毒性相對較小，但是，缺點也十分明顯，由於胜肽藥物在血中的安定性差、半衰期短，大多數是透過注射給藥，難以口服給藥，像是糖尿病患需經常注射的胰島素，一直以來都面臨難以做成口服的困境。

但2019年，美國食品藥物管理局(FDA)首批、也是目前唯一獲批准的口服劑型GLP-1受體促效劑──諾和諾德(Novo Nordisk)的Semaglutide，是一種口服劑型的類升糖素胜肽(Glucagon-Likepeptide1, GLP-1)。

除了有口服的胜肽藥物獲批外，全福生技也正在開發眼藥水形式的胜肽藥物，其從馬偕醫院授權引進的「色素上皮衍生因子所衍生的短鏈胜肽」(PDSP)平台，正在進行治療乾眼症的臨床三期試驗。

徐文祺分享，目前全福的胜肽是採取合成的方式生產，嚴格控制合成的方法，少了純化的手續，相較起來成本更低，也沒有內毒素的安全性疑慮。

而為了要解決胜肽藥物穩定性的缺點，徐文祺指出，全福透過不斷嘗試修改製劑配方，從原先6個月就超過質量規格(Out-of-Spec)，最終延長到有2年以上的效期，全福也分析胜肽鏈上的胺基酸結構，希望進一步優化PDSP胜肽的穩定性跟治療效力，開發第二代的PDSP胜肽。

鼻噴、吸入劑型 新形態蛋白質藥

FDA 批准的所有新藥中，約有三分之一是生物製劑，蛋白質藥物的風潮正在全球掀起。

臺灣新藥公司投入此領域的不在少數，包括：聯合生物製藥、浩鼎、中裕、北極星藥業，以及從事委託開發暨製造服務(CDMO)的永昕、台康、保瑞等，也都已具備大分子藥物的生產能力。

不過，由於蛋白質在消化道容易被消化酵素分解，因此，多數蛋白質藥物仍需以注射方式給藥。

目前，全球只有一款吸入劑型蛋白質藥物獲批准，其為治療囊狀纖維化(CF)的Pulmozyme (Dornase Alfa)。喜康生技(後改名為伊甸生醫，其CDMO業務於2022年被保瑞收購)曾針對Dornase Alfa開發出生物相似藥JHL1922，並在2017年宣布向歐洲當局提交臨床實驗申請。

而在國內，昱厚生技因藥物作用特性緣故，首創將蛋白質以鼻噴方式進行給藥的模式，並看準新冠已經與人類共存，治療市場不會消失。昱厚目前應用的適應症治療——鼻噴新冠肺炎免疫治療藥在臺灣的二a期臨床已完成收案，即將解盲，而印尼的二期臨床試驗也正在進行中。

徐悠深分享，最初純化出來的蛋白質安定性只有3個月，但漸漸修改製劑配方後，穩定性已經可以達到2年以上。

第二篇 創新藥物傳遞方式

精神科用藥轉向長效劑型

劑型改良的目的不外乎是將速效改良成為長效劑型，或是控制釋放，瑩碩生技總經理顏麟權指出，特別是精神科疾病用藥，由於患者的醫囑性不高，因此在精神科疾病領域中，長效針劑產品就是未來的趨勢。

不過，顏麟權也分享，長效針劑並非越長效越好，在設計上必須搭配患者、醫師的用藥習慣，像是過往曾經有藥廠推出透過微球晶體劑型，將藥物改成三周打一次，但因用藥循環不符合習慣進而影響到銷售；目前，多是以三個月為一週期，若長效到六個月時，患者的回診率不高，在臨床治療上也會失去意義。

「各種劑型都有它的Know-How」，顏麟權進一步舉例，像是奈米晶針劑型不僅需要全程無菌製造，在困難學名藥製造上，連奈米的粒徑分佈幾乎都要與原廠一模一樣，這是非常困難的。

此外，所有的長效針劑挑戰都在「放大量產」，包含載藥微球體(Microsphere)、微脂體等，也因此美國FDA規定長效針劑申請都需要用量產規模(Commercial Scale Batch)。

瑩碩也在2022年攜手霖揚生技，共同建置奈米晶針劑產線，並已鎖定將一項口服中樞神經藥物開發改為針劑劑型，有望催生出臺灣首個新一代長效針劑藥品。

505(b)(2)新藥 開發成本低、速度快

由於困難學名藥要做到與原廠一模一樣實在太多挑戰，因此，臺灣更多廠商轉彎邁向505(b)(2)新劑型新藥。

FDA在2003年推出「505(b)(2)新藥」審查類別，並在2016年修訂出明確的簡化申請規則後，近十年不但以505(b)(2)管道獲證的產品數量持續增加，創新藥物傳輸技術也不斷被開發而出。

運用已獲批准的藥物活性成分，進行如：新活性成份修飾、新複方、新劑型、新劑量、新給藥方式，或新適應症的更動，皆屬於505(b)(2)新藥的範疇。

有了「原版」的藥物為基礎，505(b)(2)新藥在臨床試驗規範上相對較簡易(僅需前期、關鍵試驗)、開發期程短且成本相對較低、成功機率高。

此外，由於和505(b)(1)全新新藥同樣具有新藥性質，還能享有三年市場獨賣期，及製劑相關專利保護。

「其實對原廠而言，505(b)(2)是其進行藥品生命週期管理(Life Cycle Management)的重要手段，藉由改變藥物劑型、用法等，可讓該藥物活性成分銷售得更廣、更長久。」曾任職於賽諾菲(Sanofi)、葛蘭素史克(GSK)等國際藥廠的安基生技董事長黃文英表示。

黃文英分享，「製劑技術」發展的首要目標，是讓藥物確實在人體內有效且安全，運用得好時，就會成為能延長藥品生命週期的工具。

以艾伯維(AbbVie)的明星藥物Humira (adalimumab)為例，該藥目前已取得類風濕性關節炎、乾癬、潰瘍性結腸炎等將近20項適應症，且擁有多項不同用法，即使都是注射劑型，也可從靜脈輸注改為皮下注射，從需要經過回溶的凍晶注射劑，改良成取出就能使用的預充式針筒(Pre-filled Syringe)等，而這些更改，皆是以讓使用者更方便，且持續延展銷售為考量。

黃文英指出，劑型和擴張市場兩者間可說密不可分，而且調整藥物劑型時，要同時達到讓藥物更有效或療效相當、更安全等目的，這當中的賦形劑、包裝，甚至給藥裝置，都蘊含了複雜的學問。

竟天生技董事長兼總經理王藹君也表示，每種藥物的劑型會根據其化學性質以及使用需求來設計配方，例如藥物的化學性質要使其不能直接碰觸皮膚、又需要快乾，那麼就設計成噴霧劑型。

此外，王藹君進一步說明，每改變一種藥物成分或劑型、劑量，其在血液中不同時間點的濃度就會改變，因而影響到毒性與藥效，所以，開發時不僅需要專業製劑人才，產品也必須進行臨床試驗。

這項專業要求，也讓更多非原藥廠的公司嗅到商機，藉由發展出其專利的...