2019年12月3日，臺大醫學院腦與心智研究所、藥理學科所教授邱麗珠以「發現食慾素(orexin A)調控中樞神經疼痛以及藥物成癮的機轉」榮獲「第15屆永信李天德醫藥科技獎」的卓越醫藥科技獎。一路以來，邱麗珠的研究受到恩師張傳炯院士的啟發，以大膽假設小心求證的精神，著墨於「首創、推翻理論」，逐步挖掘大腦神經機制原理，更進一步應用於臨床。目前，正醞釀市場首見(First-in-Class) 治療偏頭痛、思覺失調、妥瑞症新藥，盼為患者帶來新福音。

撰文、 攝影 / 李林璦

問起如何踏上藥理學研究，「我跟一般學者不同，一開始不是熱愛研究而投入的」，笑開的邱麗珠教授，爽朗、率真的性情不必言喻。

1980年臺大藥學系畢業後，當時沒有醫藥分業，藥師的執業環境不佳，便在因緣際會下擔任時任臺大醫學院藥理學科主任張傳炯院士的助教，甚至在碩士畢業後，她踏入相夫教子的生活。

邱麗珠說，她是為了持續能擔任教職才攻讀博士學位，不過，在出國前往美國德州大學醫學院(University of Texas Medical Branch, UTMB)擔任訪問學者一年期間，邱麗珠進行的研究有別於以往，讓她漸漸從周邊神經系統研究進入腦部神經領域，並以電生理技術研究鴉片類藥物的止痛機制。

電生理學首證壓力致成癮機制

1999年回台後，邱麗珠針對疼痛相關的腦區進行研究，其中，中腦環導水管灰質(Periaqueductal Gray, PAG)腦區是疼痛調節中相當重要的部位。

邱麗珠透過電生理學方法研究PAG與類鴉片受體致效劑Nociceptin的機制，證實全球首個被提出的Nociceptin拮抗劑(Antagonist)，其實具有促效劑(Agonist)效果，並釐清了其作用機制。

(編按：Nociceptin又稱orphanin FQ，是一種含17個胺基酸的胜肽，是1994年新發現的一種鴉片類受體 (Opioid Receptor Like Orphan Receptor, ORL) 的內生性促效劑。)

2016年時，邱麗珠團隊透過電生理、神經藥理學、生化學、病理染色等實驗首次證實了，急性壓力會使腦部食慾素神經元被活化，讓菸癮、酒癮、毒癮的癮頭甦醒。

邱麗珠進一步解釋，在急性壓力下食慾素神經元所分泌的食慾素，透過結合腹側被蓋區突觸後多巴胺神經元上的接受器，藉由磷脂酶C及後續的甘油二酯脂肪酶兩種酵素，活化了一連串的訊息傳導路徑，並產生內生性大麻酯。

而內生性大麻酯則導致多巴胺神經元上游的抑制性神經元，無法釋放抑制性的神經傳導素，使多巴胺神經元處在興奮狀態，因此讓癮頭甦醒。

同時，邱麗珠也指出，在這一連串的訊息傳導中，只要有一個訊息傳遞被中斷，成癮的快感就無法持續，因此，若給予食慾素接受器、甘油二酯脂肪酶或大麻酯接受器的拮抗劑，就能阻斷食慾素神經元活性，抑制壓力所產生的藥物成癮復發。

顛覆針灸止痛新機制 降低嗎啡用量

在驗證大麻酯接受器與食慾素的關聯後，2011年，一篇研究針灸可使PAG中GABA濃度降低的論文，吸引了邱麗珠的目光。

在邱麗珠釐清的成癮機制中，食慾素受體活化使內生性大麻酯產生，同樣活化了PAG使GABA的濃度降低。因此，邱麗珠便大膽假設，針灸的止痛機制應與食慾素有關。

行動派的邱麗珠，很快連絡上了中國醫藥大學針灸研究所及中醫藥研究中心陳易宏教授團隊。

陳易宏曾為目前唯一本國際英文實驗針灸的工具書《實驗針灸學》副總編輯，該書由臺灣第一位中醫針灸博士林昭庚主編，他廣邀學者專家編著，希望能對針灸治療疾病的機轉，及其針灸動物基礎研究作系統性的回顧與整理，陳易宏則在其中撰寫針灸治療藥癮及止癢機轉。

邱麗珠表示，以往針灸止痛的機制理論多來自北京大學神經科學研究所榮譽所長韓濟生，其認為針灸止痛是透過分泌腦內啡(Endorphin)來達到緩解疼痛的效果，又因為針灸在臨床上最容易產生安慰劑效應，因此，她在與陳易宏合作進行針灸止痛機制的探討時，實驗設計與執行都加倍謹慎。

邱麗珠在同一個穴位上分為給針通電與給針但不通電，另外又設計了非穴位組給針通電，多種條件的設置下，實驗結果顯示，僅有在穴位上給針並通電才有止痛效果，且可維持1小時。

其後，她又進行了作用機制的實驗，不僅以科學方式證實針灸具有止痛效果，邱麗珠更提出了跟韓濟生假說完全不同的新學說─針灸內關穴透過正中神經刺激下視丘神經元釋放食慾素，使PAG產生內生性大麻酯，降低「抑制性神經元」活性，讓痛覺訊息傳遞過程被阻斷，達到止痛目的。

邱麗珠打算利用這項機制，與安寧緩和病房合作，為癌末病患止痛，降低病患的嗎啡用量。

首創、推翻理論

臺灣研究實力躍上國際期刊

然而，邱麗珠「首創、推翻」的研究，卻往往因學術環境的派閥問題，成為阻撓她論文發表的因素，如成癮機制的證實，邱麗珠原先投到《Nature Neuroscience》卻被拒絕，幾經波折，最後才終於在2016年7月刊登於《Nature Communications》。

針灸新止痛機制，也讓邱麗珠興奮地從2014年4月7號開始，屢屢投稿於知名期刊，卻從《Nature Medicine》、《Neuroscience》、《Science Translational Medicine》、《JCI》…都沒有被接受，歷經了4年半，最終於2018年10月份發表於《PNAS》。

屢次的打擊並沒有讓邱麗珠灰心，反而更讓她積極地嘗試，希望能讓國際看到臺灣的深厚研究實力。邱麗珠表示，也並非是刻意要推翻或挑戰別人的理論，而是實際做了實驗後，才發覺與原先理論不同。

邱麗珠以針灸的止痛機制於2017年獲科技部《未來科技突破獎》、2019年獲財團法人永信李天德醫藥基金會頒發的「第15屆永信李天德醫藥科技獎」，更凸顯其研究的創新性與重要性。

媲美羅倫佐的油

十年釀新藥計畫

大家或許是從食慾素止痛機制認識邱麗珠，但事實上，邱麗珠還有一項進行了十幾年、從生技醫藥國家型計畫(National Research Program for Biopharmaceuticals, NRPB)時代便開始進行的新藥計畫。

邱麗珠認為，神經藥理學，是利用藥理學的方法作為工具，來探討神經生理的功能與神經病理的機制。而相較於尋找機制，邱麗珠更加重視機制背後實際的臨床應用。

時間拉回到十幾年前，臺大醫院的小兒神經科來了一名患者，由於腦傷造成不由自主地動作型抽動(motor tic)，包括：眨眼睛、眼睛快速轉動、擤鼻子、嘴角抽動、擠眉弄眼、聳肩膀…等動作，恰巧負責的范碧娟醫師是邱麗珠的博士班學生。

當時，並沒有有效的治療方法，但患者的媽媽聽說民間有種草藥可以治療該症狀，便將草藥磨一磨加蜂蜜給患者喝，卻意外地減緩了症狀，服用2年後痊癒。

這發現引起了邱麗珠的興趣，不僅上網尋找比對各種植物的樣貌，也邀請專長為中草藥的教授來鑑定，發現其為白花苦林盤(又稱苦藍盤, Clerodendrum inerme, CI)，是一種馬鞭草科(Verbenaceae)海州常山屬(Clerodendrum)的植物。

雖然找出是何種植物了，接著要找出動作型抽動的動物模式，與該草藥中的有效成分，「這實在是兩大難題！」回想當年的邱麗珠，仍不禁搖頭地說。

發現苦林盤純化成分KLP-1

為GABA_A受體正調節劑

找尋了許多資料、翻遍古籍，大多與活血化瘀、清熱解毒、祛風除濕有關，沒有神經精神科相關的研究，完全沒有蛛絲馬跡，也讓邱麗珠只好先暫時將苦林盤計畫先暫緩。

一年半後，在機緣巧合下，聽聞輔仁大學基礎醫學研究所王素珍教授和北醫生藥學研究所黃偉展教授合作計劃，正在分離萃取苦林盤，雙方便一拍即合，開始進行萃取、純化，以及動物、細胞試驗，並發現白花苦林盤的酒萃物純化的一個成分命名為KLP-1，可抑制甲基安非他命(MA)誘發小鼠產生的過動，但不影響小鼠的正常運動功能，並能調節改善思覺失調動物模型中MA、K 他命、MK-801 和PCP在小鼠引起的前脈衝抑制(PPI)缺損。

後續研究發現，KLP-1 是GABA_A受體的正調節劑，GABA_A受體由5個次單元組成，包含2個α6、2個β3、與1個γ2，而KLP-1只表現於小腦顆粒細胞的α6GABA_AR。

且相較於傳統的鎮定劑苯二氮平類(BZD)更具專一性，傳統的苯二氮平類鎮定劑會結合在α與γ2的位置，並不具專一性，量大就會產生嗜睡、肌肉無力的副作用。

攜手GABAA受體巨擘 賦予藥物新生

2013年，邱麗珠偶然發現一篇論文，發表了全世界第一個α6GABA_A受體的正變構調節劑(Positive allosteric modulator, PAM)，可使受質或連接子對酵素的親和力增加，並非直接作用，而是調節活化作用位，該論文團隊原先是想取代傳統的鎮定劑而開發，卻沒有預期中效果。

邱麗珠指出，這種調節劑由於不是直接作用，作為藥物時，產生的副作用也較少。其選擇性作用機制可以做為非常棒的研究工具。

邱麗珠便聯絡上了該篇論文的研究團隊，威斯康辛大學密爾瓦基分校(University of Wisconsin-Milwaukee, UWM, UW-Milwaukee)的有機化學教授James Cook與維也納醫學大學(Medical University of Vienna)的神經科學家Werner Sieghart教授，希望與對方合作，驗證其是否與苦林盤一樣在精神疾病動物模式上有類似療效。

經驗證後果然有類似療效，James Cook一聽也喜出望外，直呼「挖到金礦了！」

後續邱麗珠利用該藥物，同樣在精神障礙(思覺失調症和妥瑞症)等動物模式中證實療效，並且沒有明顯副作用、具良好藥物動態學。

此外，邱麗珠也發現三叉神經節(TG)中含有的α6GABA_A受體(α6GABA_ARs)是新型偏頭痛藥物靶點，因此，同樣運用α6GABA_AR正變構調節劑，證實活化三叉神經節上的α6GABA_AR可顯著抑制導致偏頭痛的三叉神經血管系統(TGVS)的激活，並在偏頭痛、三叉神經痛動物模式中證實該藥物的療效。

該藥物即將取得歐洲專利，並正在申請美國專利中，「我們賦予了這個新藥生命，找到了確實可應用的臨床領域。」邱麗珠說。

受國際藥廠青睞 募資邁向IND

該藥物於2019年北美BIO展上吸引到多家國際藥廠、創投的關注，包括國際藥廠Sage Therapeutics也對該藥十分有興趣，曾多次聯絡邱麗珠，事實上，Sage Therapeutics旗下的brexanolone (Zulresso)與zuranolone (SAGE-217)均為不具選擇性的GABA_AR正變構調節劑。前者於2019年3月批准用於治療產後憂鬱症，後者雖在同年的臨床3期憂鬱症試驗中失敗，但轉往針對產後憂鬱症和重度憂鬱症患者開展新的臨床3期試驗。

邱麗珠希望，到明(2021)年第二季能募集到500萬美元的資金，接續支持GMP產程開發及GLP藥動/毒理試驗，目標於2023年第二季申請新藥臨床試驗(IND)，2024年進入人體一期臨床試驗。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol 78