根據世界衛生組織(WHO)統計至2021年5月11日，全球目前有8款鼻噴新冠疫苗進入臨床，10款則在臨床前開發階段。模擬病毒感染途徑的鼻噴劑型疫苗在疫情下投入持續走高，本刊為您盤點目前國內外有哪些公司和產品，正在這場賽道中大比拼！

撰文/李林璦

本土篇：臺灣鼻噴疫苗不落人後

臺灣在鼻噴疫苗上，最具代表性的公司可謂昱厚生技(6709)。其特有的LT (LTh (αK))技術平台，是2014年初從財團法人生物技術開發中心(DCB)技轉而來。

擁有英國牛津大學生化博士的昱厚生技總經理徐悠深，也是去毒 LTh (αK) 免疫調節蛋白技術平台的發明者。

徐悠深指出，「全球開發忌熱型腸毒素(LT)的公司其實不少，LT野生型是目前所知最有效的黏膜佐劑，但野生型具細胞毒性，亦曾有鼻腔投予後顏面神經麻痺的報導。」

「但昱厚將LT蛋白完全去毒，不會造成神經細胞分泌發炎物質，與國際上LT相關產品相比，我們的LT安全性更高。」徐悠深表示。

昱厚的LTh(αK)是利用大腸桿菌(E. coli)生產製造，於2℃至8℃下其安定性可達三年，「我們的流感疫苗產品可保存長達兩年。」徐悠深說。

昱厚副研發長張銘一進一步說明，「安全性、安定性與佐劑活性在LTh(αK)開發過程中須平衡考量。我們能改變細胞活性位結構，同時維持、甚至提昇LTh(αK)蛋白結構安定，才能最大程度保留佐劑效益，又能去除毒性」。

佐劑為疫苗研發中 最重要的看點

清華大學醫學科學系教授吳夙欽也提及，「佐劑(Adjuvant)在疫苗中佔有相當吃重的角色。」

他說，由於黏膜隨時會大量接觸外來物，要激發其免疫反應，並不是件容易的事，黏膜系統有很強的免疫相容性(耐受性)，否則人每天吃東西、呼吸都會造成免疫反應。

吳夙欽進一步表示，目前所有黏膜疫苗所使用的抗原，皆為經減毒的病毒或細菌。但是，此種疫苗對於免疫力較差的老人，或愛滋病患等，可能就會因毒性太強而造成副作用。

徐悠深因此指出，若要開發安全的黏膜疫苗，最好能使用不活化的、次單位的、完全沒有感染性的抗原，但通常這樣又無法產生足夠的免疫反應，這時就需要佐劑了。

生技小辭典»何謂「抗原」
疫苗中的抗原，是用來激發人體免疫反應的重要成分，可誘發人體免疫系統產生針對特定病原體的特異性免疫反應，並因為免疫系統具有記憶，當下次人體再接觸到該病原體時，就能迅速讓免疫細胞消滅病原體。一般而言，疫苗中的抗原「越完整」，例如：經減毒的病毒，所引起的免疫反應就越強。

目前，佐劑種類雖不少，但從注射型疫苗的發展即可看到，若持有效果特別好的佐劑，對廠商而言是極大的利基，例如：諾華(Novartis)的MF59，和葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)的AS03，就是多年來兩家大廠疫苗的最大賣點之一。

在鼻噴疫苗中，各研發團隊的佐劑也成了最重要的看點，包括：昱厚和吳夙欽/國衛院團隊所使用的，皆是由大腸桿菌分泌的腸毒素蛋白中的「忌熱型腸毒素」，而臺大黃立民團隊則是使用B型肝炎病毒毒素的H-muad佐劑(詳見後文)。

TFDA、CDE陪跑 助攻流感、氣喘、新冠藥疫苗開發

昱厚運用該平台開發的產品中，進展最快的為噴鼻劑型流感疫苗――AD07030，是現今唯一以不活化裂解流感病毒抗原，混合LTh (αK)製成。目前已完成臨床二期，正規劃邁入臨床三期，並為臺灣衛福部(TFDA)的指標輔導案。

在鼻噴流感疫苗動物實驗中顯示，被誘導出的IgA抗體可以持續至少6個月，在臨床二期人體試驗中也觀察到半年後，受試者體內依然有抗病毒中和性抗體，試驗結果達到免疫生成性、安全性及耐受性標準。

生技小辭典»何謂「IgA」
免疫球蛋白A (Immunoglobulin A, IgA)主要分泌在黏膜組織，如消化道、呼吸道、唾液腺、淚腺、乳腺及泌尿生殖系統表面。而在血清中IgA的含量亦僅次於IgG，佔血清免疫球蛋白的10~20％。
IgA的另一特點是二聚體(Dimer)或多聚體(Polymer)的結構。二聚體使得IgA多了兩個抗原辨識區，提供比IgG更高的親和性(Avidity)，這對病毒的中和有重要的貢獻，特別是95％的感染是由黏膜開始。
IgA的類別轉換(Class Switch)需要腫瘤成長因子Beta (TGFβ)的輔助，而TGFβ也是抗發炎免疫調控的重要因子。

在市場佈局上，昱厚的鼻噴流感疫苗已於2021年3月與國光生技簽定合作意向書(MOU)，將合作開發鼻噴流感疫苗。

昱厚也利用免疫治療劑AD17002-AI單獨應用於過敏性鼻炎治療，2020年底完成一b/二a臨床試驗，初步效果良好，可改善過敏鼻腔發炎腫脹情形，將進行後續臨床試驗。

此外，有鑑於過敏性鼻炎與氣喘在臨床表現上的共通性高，正同時與北醫大進行產學合作，研究該藥用於氣喘的免疫調控機轉，並於4月27日宣布，向TFDA申請評估免疫調節蛋白新藥用於治療鼻病毒引起之氣喘的二期人體臨床試驗。

去毒黏膜佐劑LTh (αK)激活黏膜免疫的特殊效果，也讓昱厚投入新冠藥物開發，利用LTh (αK)作為免疫調節藥物AD17002-SC，2020年底便完成了動物攻毒試驗，證實可保護肺部、降低新冠病毒感染惡化情形。

AD17002-SC更獲選為臺灣財團法人醫藥品查驗中心(CDE)指標案件，目前已於5月10日向TFDA提出臨床二a期試驗申請，預計收治15位新冠病毒感染輕症患者，以噴鼻藥物治療3週，再進行5週的追蹤觀察。將有效填補目前輕、中度新冠病患治療方式的空白。

此外，昱厚於2020年10月取得國衛院的「流感類病毒顆粒平台開發新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)抗原」授權，將開發類病毒顆粒(VLP)抗原結合其專利的黏膜免疫佐劑LTh (αK)的新冠鼻噴劑型疫苗，目前，正與國內已有抗原的廠商洽談合作中。

⊕ 清大吳夙欽 廣效流感轉型新冠

同樣利用忌熱型腸毒素進行疫苗研發的清華大學醫學科學系教授吳夙欽團隊，於2020年與國衛院攜手執行科技部「對臺灣具威脅性之重要及新興感染症研究」計畫，以廣效型流感疫苗與宿主黏膜免疫反應為主題，開發鼻噴式黏膜疫苗。

在先前科技部臺灣重要新興感染症計畫中，吳夙欽就已研發廣效流感抗原設計，除發表在國際知名期刊，也連續於2019年及2020年榮獲科技部「未來科技獎」，目前，在預防雞隻禽流感上已證實有效。

吳夙欽表示，廣效型流感疫苗結合了結構生物學、奈米遞送技術、生物反應器等不同學問，是針對病毒較不容易改變的神經胺酸酶(NA)為模板，來設計NA酵素活性中心抗原，讓主動免疫激發靶向NA抗原的抗體，如同克流感藥物抑制病毒NA的酵素活性一樣，目前，該抗原設計已獲美國、中國、臺灣專利。

結構生物學、奈米技術 打造最強佐劑

吳夙欽與昱厚的佐劑雖然都是使用LT，但吳夙欽使用的是第2b型LT，而昱厚是使用第一型LT。

清大生資所教授兼學士班主任蘇士哲指出，其用的忌熱型腸毒素是LT2bb5，是取毒素比較弱的部分，但在減毒後又希望細菌進入到黏膜後，與下游受器結合可以誘發適當的免疫反應來增強NA抗原本身的免疫性。因此，利用結構生物學加上蛋白質工程化的設計，改造LT2bb5對下游受器結合強弱，以增強其免疫性。

「傳統在結構生物學上，都是預測已知的結構位進行基因突變來改變其對受器結合的強弱，有別於以往，我們則是將蛋白質二級結構進行重排(Rearrangement)，遠看，這蛋白質跟之前很像，但細看，則會發現是不同的蛋白質，但又跟原來的蛋白質有相同的折疊，以此來增強或減弱和受器結合的特性，同時也讓這蛋白質變得比較穩定，可適應各種條件，成為很好的佐劑。」蘇士哲解釋。

國衛院感疫所副研究員黃明熙表示，當NA抗原與LT佐劑混合或融合(Fusion)成一個蛋白質後，搭配運用可吸收高分子體(Polysorbasome)專利乳化技術，及單均相奈米乳液(Monodisperse Nanoemulsion)專利剪裁技術，利用乳液軟性材質、可形變的基本特性，藉由擠壓器系統將乳液粒徑序列調整至奈米等級粒子，所開發出的角鯊烯奈米乳液可作為遞送的媒介。

黃明熙說，先前與吳夙欽合作針劑流感疫苗開發時，設計成次微米級時免疫細胞才辨認得到抗原用在鼻噴劑型時，就發現次微米等級雖然也有效果，但需要添加更多抗原才能誘發免疫反應。

而改為奈米化後，經動物實驗證實，不僅能顯著提升生物活性，且能夠幫助模擬抗原穿透鼻黏膜上皮組織進入淋巴系統，有效地誘發黏膜部位免疫反應。

國衛院感疫所副研究員院劉家齊指出，疫苗從實驗室研發到進工廠與產業接軌前，需要在生物反應器實驗室中測試量產的參數、條件，以找出最適化生產的條件。

「雖然目前還在概念驗證(PoC)階段，但疫苗從抗原設計、佐劑設計、做到生物反應器後，希望能跟產業接軌，因為研發疫苗的目的不僅為了學術研究，終極目標希望跟生技廠商合作推上臨床一期，以真正對人類健康有貢獻。」吳夙欽說。

吳夙欽指出，這一系列流程為平...