全臺第一個誘導出iPS細胞

中研院郭紘志 見證培養基到 iPS類器官發展史

撰文記者 李林璦
日期2021-06-21
郭紘志至今擁有全臺最完整、最大的人類疾病iPSC幹細胞庫,至少有25種以上不同種類的疾病,並且囊括各疾病中的不同基因突變的亞型。

全臺第一個誘導出iPS細胞的實驗室,是中研院細胞與個體生物學研究所副所長郭紘志帶領的團隊,他堪稱臺灣iPS細胞研究的開山鼻祖。不僅協助前所長游正博博士創立臺灣幹細胞學會,更建置有全臺最完整、超過25種人類疾病幹細胞株庫。除成功建立全球首個「誘導式龐貝氏症人類多潛能幹細胞(PomD-iPSCs)」外,也已在漸凍症、阿茲海默症、基因遺傳疾病等領域,以iPS細胞建立了疾病機制模式,並進行開發新療法。

撰文、攝影/李林璦


「我走上iPS細胞領域並非偶然,而是必然。」郭紘志說起自己求學到今天的研究之路,彷彿就是一部全球iPS細胞發展縮影的活歷史!

師承胚胎著床前基因診斷鼻祖Alan Handyside

1996年,對遺傳學及胚胎發育有濃厚興趣的郭紘志遠赴英國倫敦帝國學院(Imperial College London)及國王學院(King's College London)婦產醫學部直攻博士,指導教授正是胚胎著床前基因診斷(Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD)鼻祖Alan Handyside教授。

由於很早就受到人類早期胚胎研究的啟蒙,當時郭紘志的研究也針對遺傳突變對於人類早期胚胎發育的影響。

因為許多實驗檢體的來源,都是婦產科不孕症治療的患者,郭紘志便針對這些著床失敗的胚胎進一步研究。當時,許多失敗的原因都被歸咎於胚胎的「品質」,但郭紘志指出,「事實上,品質是一種很籠統的說法,基因遺傳的問題佔絕大多數」。

郭紘志回憶,當時還沒有可以長期培育人類胚胎的方法,通常是將胚胎發育至卵裂球(俗稱8細胞期),大約是受精後的第三天時,就挑選好的胚胎進行移植。由於當時也沒有可以長期培養胚胎的培養基,若延後到第四天才移植就會降低著床率,因此,不得不在第三天就進行移植。

為尋找能更長天數的培養胚胎方法,當時的郭紘志全心全意研究不同階段培養所需的培養基。

約同一時期,在英國約克大學(University of York)專注於研究胚胎植入前代謝的教授Henry Leese也認為,胚胎在不同時期的營養需求必定不同。他一位學生David Gardner於是利用老鼠胚胎研究,尋找從受精卵到囊胚期不同階段的營養需求。

David Gardner針對各種不同營養素進行測試,發現光是胚胎對於麩醯胺酸(Glutamine)的需求,早期胚胎和晚期相比,在濃度的高低上對胚胎的生長即有顯著的影響。此些重大的發現奠定了後來成功建立人類囊胚期胚胎(blastocysts)培養系統,該系統的建立除了為人類不孕症治療帶來革命性的影響,因為可於實驗室培養出大量的人類囊胚,也因此造就了後來世界上第一個人類胚胎幹細胞 (Human Embryonic Stem Cells, hESC)的誕生。

1998年,威斯康辛大學(University of Wisconsin)教授James Thomson即是運用由改良的囊胚培養系統所獲得的人類囊胚,成功建立了人類胚胎幹細胞株,發表於《Science》,石破驚天地帶動了後續所有研究。

參與培養基開發 改寫不孕症治療指南歷史

由於David Gardner的發現,歐洲多家生技公司隨即投入開發可供臨床治療所用的人類胚胎培養基。其中丹麥與瑞典的兩家公司,找上了郭紘志的老師─胚胎著床前基因診斷權威Alan Handyside合作,並由郭紘志負責進行測試。

當時,郭紘志每周五下午都會收到從丹麥、瑞典快遞來、各種不同配方的培養基,且都以David Gardner的G命名,經由郭紘志不斷嘗試不同階段的使用測試,研究實驗簿上滿滿記錄著從G0到G1.1、G1.2等代號。

到郭紘志畢業前,送來的培養基從跟一般培養基無差異,已經改良到可以支...

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