臺灣《罕見疾病防治及藥物法》通過至少20年，為全球第5個立法保障罕病的國家！推升了臺灣罕病產業、醫療、學研發展。
根據統計全球罕病試驗，42.6%為臨床二期階段，估計到2030年，罕病三期試驗的年均複合成長率(CAGR)高達10.3%，但臺灣罕病臨床實驗數量依然大幅落後歐美國家！
目前，投入臺灣罕病臨床醫師超過120位， 他們如何用熱忱之心創新罕病診斷、療法，為病吶「罕」？臺灣罕病療法開發正處天時、地利、人和交點嗎？

企劃／撰文：彭梓涵
採訪整理：彭梓涵、吳培安、巫芝岳、李林璦
攝影：吳培安、巫芝岳、李林璦
視覺／美術設計：黃黛鵑

今年7月，美國生物技術創新組織(BIO)總裁John Crowley在今年亞洲生技大會(BIO Asia-Taiwan)開幕上，直接讚許臺灣生物科技的創新實力。

他特別提到，由中研院院士陳垣崇發明的全球首款龐貝氏症療法Myozyme，在2006年陸續於世界各地獲准上市，不僅拯救了無數無藥可救的龐貝氏症病人及家庭，對Crowley自身來說，更為他患有龐貝氏症的孩子帶來了一線生機。

除了陳垣崇的貢獻外，不以罕病研究寂寞為苦的，還有臺大醫院小兒科教授胡務亮團隊，自2007年起，投入開發罕見疾病芳香族L-胺基酸脫羧基酶(AADC)缺乏症基因療法――Upstaza，於2015年技轉給美國PTC Therapeutics藥廠。

2022年7月20日，PTC傳出捷報，此大腦注射基因療法，獲得歐洲藥物管理局(EMA)上市許可，用於治療18個月以上的AADC兒童患者，成為AADC首個療法，更是歐洲首款腦部的基因治療藥物。

臺灣傑出的罕病臨床醫師，正以卓越的專業知識和不懈的努力，逐漸在國際醫療界崛起中……。

集結「天時、地利、人和」 臺灣具備全球罕病研發中心優勢 

根據統計，全球至少有7千種罕見疾病，估計影響超過3億人口，其中約有80%與基因變異有關，大部分的罕病目前尚無核准的治療方法，僅有少於6%的罕病療法被開發出來，且多數只有支持性療法可選擇。

以2022年臨床試驗數來看，全球罕病臨床試驗以臨床二期佔比最大，有42.6%的試驗在此階段，估計2023~2030年間罕病臨床三期試驗的年均複合成長率(CAGR)高達10.3%。

今年，參與行政院生技產業策略諮議委員會議(BTC)，BTC委員、臺灣生物醫藥製造(TBMC)執行長張幼翔就認為，臺灣有超過22家醫學中心、424間醫療機構、5萬名專科醫師、143個臨床試驗地點、超過2萬名製藥產業從業人員，具備全球罕病研發中心的優勢！

他也將趁勢帶領TBMC投入罕見疾病的細胞與基因療法(CGT)的委託開發暨製造服務(CDMO)，帶動國內外罕病CGT療法新市場。

張幼翔在2024BTC會議上指出，臺灣有超過22家醫學中心、424間醫療機構、5萬名專科醫師、143個臨床試驗地點、超過2萬名製藥產業從業人員，非常具備全球罕病研發中心的優勢。(攝影/巫芝岳)

通過全球首部「罕病防治+罕藥法」 產醫佈局有成

事實上，臺灣罕病領域的發展已有相當長的歷史，也有顯著的成績。

臺灣在2000年通過《罕見疾病防治及藥物法》，是全球第5個立法保障罕病病人的國家，該法的內容，同時結合「罕病防治」與「罕藥法」，也成為世界首見同時保障防治與藥物的罕病相關法規。

《罕見疾病防治及藥物法》的通過，不但使病人權益受到保障，對國外藥商而言，是吸引其進入臺灣的一大誘因。積極在臺灣佈局罕病藥物的賽諾菲(Sanofi)罕見疾病事業處處長Olivier Filicic就公開說，「臺灣對罕病照顧治療經驗，是國際間爭相學習的指標。」

本刊在2023年Vol.102《罕而不孤！臺灣罕病藥研發直衝2030年3,000億美元市場》，盤點出臺灣有超過30家公司，投入罕病及孤兒藥的開發，其中已有6款孤兒藥品獲得上市。

包括國際中橡(2104)資助、由陳垣崇團隊研發的龐貝氏症療法、智擎(4162)開發的胰臟癌新藥在2015年取得歐美上市，中裕(4147)的愛滋病多重抗藥性蛋白質新藥在2018年取得美國上市許可，以及藥華藥(6446)的罕見血液疾病真性紅血球增多症(PV)新藥也在2019年陸續取得多國藥證。

另外，也有漢達(6620)開發的多發性硬化症505(b)(2)新藥在2022年取得美國批准，以及南光(1752)開發的遺傳性血管性水腫學名藥於2020年獲美國批准上市。

也由於罕病市場有極大的未滿足需求市場，儘管屬於利基市場，但美國和歐盟都祭出孤兒藥的優惠政策，可享有試驗費用50％稅額扣抵、上市規費豁免和新藥上市後7~10年的獨賣期，加上開發競爭相對小、未來藥價可望高，利潤高。

臺灣新興的新藥開發公司，也紛紛以罕病藥為發展策略，並在臨床試驗或授權路上取得亮麗成績。

國內目前有罕病新藥或孤兒藥在手的公司和後起之秀，還包括：安基、國邑、臺灣浩鼎、仁新、全福、仲恩、安成生、路迦、宣捷、康霈等，旗下新藥已取得孤兒藥資格；專注困難藥物CDMO的祥翊，也連續與客戶共同成功開發罕見疾病臺灣新成分新藥(NCE-2)，並順利獲TFDA審查通過。

國內另一個明顯的增長，是遺傳諮詢中心、罕病中心、早療評估中心等逐年增加。

根據國健署資料，目前臺灣北中南東，共14家醫療院所通過審查、認證設立遺傳諮詢中心，以協助病友診斷、了解病程及可能的治療、遺傳形式及再發機率等。(如【圖一】)

除了遺傳諮詢中心外，全臺也設置不少醫療單位可提供相關資訊諮詢，包括：臺北醫學大學附設醫院、台北病理中心、北市聯合醫院、臺北慈濟醫院、三軍總醫院、衛生保健基金會附設醫事檢驗所、衛福部國民健康署遺傳疾病諮詢服務窗口、柯滄銘婦產科、北市物理治療師公會。

「罕病專科醫師」更是從過去20年，多數醫師避之唯恐不及不願做的工作，現在也有至少120位醫師願意投入這項艱辛、但意義深遠的工作。(見【表一】)

長期投入兒童頑固性癲癇研究與治療的高雄長庚醫院兒童神經內科洪碧蓮醫師表示，罕病以前都是散落在各個門診，缺乏專門的服務資源，甚至連罕病通報的文件都要由醫師自行撰寫和上傳。

「對於日常已經十分繁忙的醫師來說，這樣的工作負擔使得許多醫師，不願投入罕病領域。」她說。

但現在，她也欣慰地看到，越來越多的同儕認識到罕病醫療的重要性，並願意親自參與其中，終於有了一種「德不孤，必有鄰」的感覺。

基因檢測技術突破  罕病診出率提升

然而推升醫師投入罕病專科的意願，一項重要的關鍵因素，即是「基因檢測的技術突破」。

國衛院分子與基因研究所蔡世峯特聘研究員表示，罕見疾病多數是由單一基因(Monogenic)突變引起，這些單基因疾病往往遵循孟德爾遺傳模式，種類包括體染色體顯性遺傳、體染色體隱性遺傳及X性聯隱性、X性聯顯性遺傳及Y性聯遺傳。

有別於單基因的變異，還有病因較複雜，診斷也更加困難的多基因(Polygenic)變異，這類罕病的發病機制通常更具多樣性，並不一定完全依賴遺傳，也可能受多種因素的影響。

目前常見的檢測方式，如：單基因檢測、多基因檢測、全外顯子定序(Whole Exome Sequencing, WES)、全基因體定序(Whole Genome Sequencing, WGS)、染色體微陣列分析(Chromosomal Microarray Analysis, CMA)，以及核酸擴增技術(RT-PCR)等。

不過，蔡世峯也指出，過去以來約有20年，基因檢測使用的是傳統的第一代Sanger定序技術，該技術只能針對單個基因或特定區域進行定序，難以用於分析整個基因體或外顯子。

直到近幾年，次世代定序技術(Next-Generation Sequencing, NGS)的問世，WES和WGS逐漸成為可能，才開啟了大規模基因組分析的時代。

臺北榮總遺傳諮詢中心主任陳燕彰指出，隨著NGS技術的進步，人類細胞遺傳學(Cytogenetics)中異常檢出率，已從過去的5%顯著提升到30%，在某些特定疾病中，檢出率還可提升到60%。

基因檢測技術的進步，也反應在每年的罕病通報人數上，根據國健署統計，歷年罕病通報人數，約400~500人上下，但從2012年後，基因體分析逐漸成為臨床與研究重要工具，使罕病通報人數迅速突破千人，每年也約有1,000名患者被診斷出，截至今年7月，罕病通報個案共累積21,626人。(見【圖二】)

蔡世峯說，NGS的技術不只縮短了患者面臨所謂的「診斷的奧德賽(Diagnostic Odyssey) (註：見64頁生醫小百科)」，讓更多患者得以及時找到病因，並接受更為針對性的治療，也大大提升了臨床醫師在第一線診斷、治療罕病患者的信心與成就感。

生醫小百科»診斷的奧德賽
指的是患者在尋找疾病病因，經歷漫長診斷而艱難的過程。這個詞通常用來描述患有罕見疾病或疑難雜症的患者，因為疾病不容易被醫生辨認或診斷，患者經常需要多年、多次就診，接受各種不同的測試，甚至誤診，才能最終確定病因。
    就像特洛伊戰爭中英雄奧德修斯(Odysseus)，在戰後歷經十年的艱難跋涉，才能返回家鄉的故事。

然而，「要讓臨床醫師深入掌握基因檢測技術，以及相關基因知識與背後的科學意涵，實際上需要經過大量的專業訓練。」蔡世峯說。

一些擁有基因體與蛋白質體研究資源的醫院，逐步在這波精準醫學中，開始建置相關設備並培育人才。也有醫院的臨床醫師直接加入國家衛生研究院於2017年取得4年期的「亞太生醫矽谷精準醫療旗艦計畫」。

蔡世峯為亞太生醫矽谷精準醫療旗艦計畫主持人，他表示，該計畫是2016年蔡英文政府推動「5+2產業創新計畫」，有幸搭上政府推動生技醫藥發展願景而成立。

在該計畫中，不只設立最先進的高通量全基因體定序設備，來推動精準醫療。2019年，旗艦計畫團隊又與財團法人罕見疾病基金會攜手成立「台灣罕病研究網絡(Taiwan Rare Disease Network, TRDN)」串聯國內數家醫學中心，以WGS技術，提供罕病患者更全面的基因分析，協助做出正確診斷、提前預防與規劃未來的應用治療方式。

蔡世峯表示，TRDN另一個重要目標就是培育臨床醫師在基因體研究領域的能力，同時也支持他們為患者做疾病檢測。

臺灣這幾年眾多優秀躍進罕病又古道熱腸的臨床醫師們，也因此陸續發表多項研究成果，不僅讓旗艦計畫和TRDN取得了意義，他們也成為臺灣公共衛生的推動者，領先世界的罕病研究成果讓臺灣躍為國際上的重要指標。

臺大、長庚、北榮創新檢測  助ICU、遺傳腎病、神經病變、龐貝氏症快速診斷

臺大醫院小兒部主治醫師胡務亮、基因醫學部主治醫師簡穎秀、李妮鍾，以及臺大醫院資訊室與臺灣大學生醫電資所組成的醫療團隊，在科技部計畫的輔助下，於2019年，針對兒童重難症的基因診斷，建立了一套高效的檢測流程，並開發了「高速次世代基因診斷輔助系統」來進行序列變異的判讀。

他們運用此系統，對加護病房中病情快速變化的60名急重難症兒童患者及其父母進行基因分析，成功找出33名患者的致病基因。

透過這項技術，從樣本送檢到結果獲得的時間，也從過往需耗時3個月，大幅縮減至僅需6天。此外，該系統還幫助識別出多項臺灣首次發現的罕見疾病，為臨床診斷和治療提供了重要突破。

臺大醫院神經部主治醫師謝松蒼率領的研究團隊，則是在2016年建立「微創皮膚切片技術」，只要擷取皮膚3個0.3公分大小的組織切片進行研究，並透過基因檢測，就能分析病患的神經退化與病變情況，提供醫師的診斷參考。

此外，研究團隊透過此方法也發現，罕見疾病「類澱粉神經病變」的病友，皮膚汗腺周圍的神經明顯較正常人少，根據臨床觀察，神經密度越低，發病的速度越快。這項技術目前也運用在類澱粉神經病變上。

另外，臺北榮總罕見疾病治療中心牛道明主任與兒童遺傳內分泌科楊佳鳳主任，獨創龐貝氏症診斷標準。北榮自2008年開始進行新生兒龐貝氏症的篩檢，牛道明從學理推估，龐貝氏患者肌肉都有嚴重的發炎反應，「治療的快慢最直接影響治療成效」。

也因此，北榮決定第一次新生兒篩檢，只要符合酵素活性低於 0.50 umol/L/hr、肌肉低張力、肌肉酵素高於250 U/L、心臟肥大(LVMI大於70 g/m2.7) 四項診斷的標準，都能在到達醫院的4小時內，獲得第一次的酵素治療。

十多年來，北榮所有的龐貝氏症病童平均都能在9.75天就可接受到第一次酵素治療，遠低於國際間需要平均3個月的等待時間，預後指標也優於國際頂尖的醫學中心。這項結果發表，讓全球龐貝氏症專家驚嘆。

近期，也有林口長庚醫院兒童腎臟科曾敏華醫師，他從9名自體隱性腎小管發育不良、無血緣的病人中發現，這些病人都在血管收縮素原基因的相同位置產生缺陷，此外，他們的父母也都是血管收縮素原基因突變點的隱性帶原者。

曾敏華透過自己開發具專利、可直接對基因缺陷片段分析並以螢光顯示方法判讀的診斷方法，對比5,000位健康臺灣受試者，發現臺灣人此基因異常的帶原率高達1%，若回推臺灣2,300萬人口，臺灣可能有23萬人為此基因缺陷帶原者，顯示此病在臺灣可能不是罕見疾病。

由於自體隱性腎小管發育不良致死率高，曾敏華也以優生保健為出發點，呼籲各界將自體隱性腎小管發育不良列為產前檢查。

牛道明主任獨創的新生兒龐貝氏症的篩檢，受到國際矚目。(圖/本刊資料中心)

北榮、高長庚挖掘未被發現罕病、新突變點

除了開發快速檢測方法之外，也有不少醫師率先全球挖掘了未被定義的罕見疾病，以及未知的突變基因。

臺北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科主任李宜中，透過NGS與多個家族數據，分析一名不明原因的肌肉萎縮患者，他們透過比對家族表型，確認致病突變為體顯性遺傳，並找出GNB4基因上的突變，可能就是致病的原因。

多年後，遠在歐洲內陸的捷克也發現相似突變病例，最終李宜中也確定這項基因突變會導致的罕見疾病，名為Charcot-Marie-Tooth氏症中的「CMTDIF」疾病，讓病人終於知道了自己的敵人是誰。

李宜中的另一個遺傳性運動神經末梢病(DHMN)患者，也透過多個家族進行分析，並與國外合作比較案例後，確認其疾病為WARS1基因的一項特定突變所導致，該體顯性突變會導致遠端運動神經病變，此次研究也首次將該患者定義為一種新的DHMN特定類型，為該疾病的分類和診斷提供全新依據。

另外，高雄長庚紀念醫院神經內科部副部長蔡孟翰與陽明交通大學醫學院腦科學研究所教授蔡金吾教授的合作，則是透過WES發現腦部發育疾病「平腦症(Lissencephaly)」的新基因CEP85L。

CEP85L蛋白缺失會導致神經元細胞遷移(Migration)出現延遲的現象，可能導致神經發育異常，這個新基因也被列為第十型平腦基因。

蔡孟翰後續透過NGS找到三個與癲癇有關的新罕見基因BICD2、BAIAP2、NDEL1。在其他癲癇患者上，他也發現了會影響鉀離子通功能下降的基因，包括：KCNA3、KCNA6的突變，以及影響鈉離子通道的HCN1基因等。

雖然這些專注於罕病研究的醫師分散於各大醫院，但可以發現，臺灣的罕病研究已逐漸形成聚落。

例如，臺北榮總擁有最多的龐貝氏症、法布瑞氏症及漸凍人病患，馬偕醫院則專注於黏多醣症檢測與治療、臺大醫院針對AADC缺乏症、成大則設有泡泡龍病患的特別門診等。

這些專門門診和治療團隊都顯示出臺灣在罕病研究的無限潛力，加上臺灣醫師科學家陳垣崇、臨床醫師胡務亮等專家有能力開發出創新的治療方法，讓臺灣在罕病醫療領域的國際能見度大幅提升。

今年BTC2024會議上，專家們無論建議與結論，無不期待「新藥『CIT』，打造臺灣成為世界轉譯研究中心」。

在罕病的研究與開發上，臺灣的這些醫師們正用他們的熱忱之心在為病吶「罕」，也首先見證了臺灣集結「天時、地利、人和」，具備全球罕病研發中心的實力與優勢！

蔡孟翰與陽明交通大學醫學院腦科學研究所教授蔡金吾教授的合作，透過WES發現腦部發育疾病「平腦症」的新基因CEP85L。(圖/本刊資料中心)

罕病難症臨床服務及研究發展

蔡世峯說，「亞太生醫矽谷精準醫療旗艦計畫」為響應「5+2產業創新計畫」，以建構精準健康照護體系為主軸，執行產業發展、基礎架構建立兩大目標。

該四年期計畫從2017年啟動，已衍生精準醫療的產品與服務開發、台灣數位化醫療基因資訊系統、罕見遺傳疾病之分子診斷與登錄系統，並成立台灣基因體產業聯盟。

隨著計劃落幕，他繼續規劃出「10年精準醫療發展藍圖」，並訂定中長程發展策略。前期除了2021年以前的1.0計畫外，中期預計2021~2024年，著手「罕病難症臨床服務及研究發展」。

長程效益目標，則是成立公司，並帶動周邊聚落效應達到200~600億元的產業價值。他也期許到2030年，「全民基因體檢測」和「全齡精準健康」在國際合作方面，能有更實質的雙邊合作。

目前，在中期的「罕病難症臨床服務及研究發展」計畫中，已延續1.0計畫中成立的台灣罕病研究網絡(TRDN)，該網絡主要針對免疫缺乏、癲癇、脊髓性小腦萎縮症、聽學障礙、雷特氏症、自體發炎疾病等，透過邀請各醫院的PI加入，藉此建立完整的網絡與資料庫。

TRDN是採取當前國際上最標準的罕病分析法，以一家三人組(病人及其父母，Trio)為一對進行分析，將每個人的全基因體序列和人類基因體參考序列進行比對，找到每個基因體特徵，再運用公開的資料進行遺傳分析，以找出可解釋病人的變異基因。

根據TRDN公布的數據，目前已完成669個家庭(約1,729人)的家庭基因分析，並從中找到近800個罹患疾病的因子。

此外。TRDN也與林口長庚醫院、高雄長庚合作，共為526名病患及651名家屬提供1,177次全外顯子定序服務。

參與計畫的高雄長庚醫院兒童神經罕病中心主任洪碧蓮分享，過去沒有基因檢測的時候，每個月平均通報0.8名罕病個案，在計畫執行後變成1.4名，足見基因檢測的落實成效。

雖然常常有人說罕病市場小，患者少又難以研究，但蔡世峯認為，臺灣人口數量「剛剛好」，既能有一定的樣本數量，又不會多到難以處理，具有發展罕病領域的優勢。

此外，臺灣人也擁有亞洲區、完整華人血統的優勢，他表示，臺灣在罕病領域的持續努力，不僅為亞洲，甚至對東南亞多個國家來說，都會是未來醫學進步和公共衛生發展的重要貢獻。

蔡世峯認為，臺灣在罕病領域的持續努力，不僅為亞洲，甚至對東南亞多個國家來說，都會是未來醫學進步和公共衛生發展的重要貢獻。(攝影/吳培安)

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 120