美國時間12日，克服了癌症標靶KRAS難以成藥挑戰、研發出sotorasib的加州大學舊金山分校(UCSF)細胞及分子藥理學教授Kevan Shokat研究團隊，在《Cancer Cell》發表最新研究成果。
 
在這項研究中，團隊針對KRAS標靶治療後的腫瘤耐藥性挑戰，開發出一種能將隱藏在腫瘤細胞內的突變KRAS蛋白質，透過標記顯露在細胞表面，再透過其他免疫療法加以清除的新策略，後續將進入動物實驗和人體試驗。
 
KRAS突變是癌症中最常見的基因突變之一，在將近25%的腫瘤中都能發現。突變的KRAS蛋白會潛藏在細胞內部、影響腫瘤成長，不過KRAS蛋白發生的突變通常僅是一個小小的改變，在結構上也很難被藥物結合。
 
Shokat研究團隊過去十幾年來，細部分析了突變KRAS蛋白的結構，並找出一個隱藏的口袋，能夠成為藥物的標靶，進而催生了sotorasib的研發，並在2021年5月時，由安進(Amgen)以Lumakras的藥品名，獲得美國FDA批准用於特定條件的非小細胞肺癌(NSCLC)治療，成為首個獲批的KRAS標靶療法，並激勵了諾華(Novartis)、Mirati Therapeutics等公司急起直追。
 
不過，如同其他標靶療法面臨的困境，sotorasib也無法幫助所有帶有KRAS突變的癌症患者，而有些患者的腫瘤雖然縮小了，後來卻獲得了耐藥性遂而復發，使得Shokat研究團隊與UCSF藥物化學教授Charles Craik的團隊合作，希望找出其他KRAS的標靶治療途徑。
 
在這項研究中，研究團隊利用另一種和sotorasib相似的KRAS標靶藥ARS1620，它能和突變的KRAS蛋白結合，但不只是阻擋突變KRAS蛋白影響腫瘤生長，也會以ARS1620-KRAS蛋白複合體的形式，將突變KRAS蛋白的標記在腫瘤細胞表面上顯露出來。
 
接著，研究團隊從數十億種人類抗體中，找出能夠辨識、並與ARS1620-KRAS蛋白複合體結合的抗體，並以人類細胞實驗證明兩者確實可以結合；接著，又針對這些抗體，設計出一種能夠誘使T細胞辨識KRAS標誌、靶向細胞進行破壞的免疫療法，並證明這種方法也能夠殺死對ARS1620產生耐藥性的腫瘤細胞。
 
Craik表示，將這種利用免疫系統的新策略和KRAS標靶藥結合使用，其結果相當令人振奮，預期這樣的組合將能帶來更深度、更長期的緩解反應；此外，這種治療策略也能作為平台，應用到其他腫瘤治療上，將腫瘤標靶從細胞內部移動到細胞表面，使其能夠成為免疫療法的目標。
 
參考資料：
https://www.worldpharmanews.com/research/6136-drug-turns-cancer-gene-into-eat-me-flag-for-immune-system
(編譯 / 吳培安)

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