近(12)日，英國大型基因研究計畫「發育障礙解碼」(Deciphering Developmental Disorders, DDD)的總成果發表於《NEJM》。該計畫對罹患嚴重發育障礙、但無法找出病因的一萬三千多名兒童進行基因體研究，為其中五千多位兒童診斷出明確的致病基因變異。這項大型計畫凸顯了使用基因體定序顯著提高疾病診斷數量，以及其找出罕見疾病根源的能力。

該論文的第一作者、英國艾希特大學(University of Exeter)基因醫學教授Caroline Wright說：「我們除了可以為成千上萬個罕見發育障礙兒童提供診斷，還可以發現一些新的遺傳病症(genetic conditions)，這些發現最終可能對未來幾代人產生重大影響。」
 

解碼罕見發育障礙的遺傳根源

「發育障礙解碼」計畫起始於十多年前，當時新興的基因體學研究工具，鼓舞研究人員思考如何將這項技術應用於病人。該計畫在2011年至2015年間，在英國和愛爾蘭的24個區域遺傳服務中心(Regional Genetics Services)招募了超過13,500個家庭，由英國維康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)負責基因定序。

DDD計畫的目標是透過梳理大量的基因體資訊以找出新的致病突變，以及找出將這些結果應用於指導與改善照護患者的方法。在整個計劃過程中，研究人員持續發表新發現，迄今為止已經發表近300篇論文。

這篇新的論文總結了該計畫的成果，為其中大約5,500名兒童找出明確的致病基因突變，結果顯示他們是由800個不同的基因突變引起疾病；此外，研究人員還鑑定出60種新的遺傳疾病。

在這篇論文發表的同一天，《NEJM》也刊登了一篇社論。該篇社論的作者為美國貝勒醫學院(Baylor College of Medicine)的兩位遺傳學專家Jennifer Posey和James Lupski，他們認為DDD計畫「是一項不凡的研究」，尤其因為其龐大的規模(>13,500個家庭)、範圍(所有兒科領域)，以及在臨床環境中執行而引人注目。

事實上，DDD計畫只是眾多將定序作為診斷工具的行動之一。隨著定序成本降低和速度提升，全基因體定序在臨床醫學中的應用越來越普遍。(註：DDD計畫不是全基因體定序，而是外顯子定序和微陣列分析。)

例如，英國國民保健署(NHS)於2018年開始為患者提供基因體醫學服務，2022年，英國政府宣布推動一項試行計劃，將為10萬名新生兒進行全基因體定序，以加速發現與治療帶有罕見遺傳疾病的新生兒。
 

DDD計畫中的限制

不過，即使擁有基因定序的強大力量，DDD計畫的研究人員仍未能提供數千名參與者確定的診斷——這提醒我們，仍有無數的基因變異，科學家無法確定它們是致病的還是良性的。在某些情況下，研究人員找出一些可疑的變異，但由於對該特定版本的基因了解不足，無法證實它就是孩子病情的根源。

在這項研究計畫中，當研究人員可以分析患者及其雙親的DNA時，更有機會得出診斷，因為這使得研究人員能夠查找可能導致孩子患病、兩代人之間的基因體微小變化。

此外，研究中，非洲裔兒童的診斷率相對較低——這再次顯示了基因體資料庫缺乏多樣性所帶來的問題，因為這些資料庫中的DNA資料大部分都來自歐洲裔人群。

為了確認一個人擁有的數百萬種基因變異中，哪一個是致病的，研究人員需要將這個人的變異與人群資料庫中的變異進行比較。對於歐洲裔兒童，研究人員擁有足夠多的基因體資訊，可以更容易地區分哪些基因變異是罕見的、可能是致病的。而對於非洲裔兒童，研究人員無法參考足夠多的基因體資訊，以確認某些變異的特徵，並找出真正的罪魁禍首。

對於參與DDD計畫的許多兒童來說，獲得明確的診斷並未改變他們的臨床照護；很多非常罕見的病症依然沒有治療方法。但研究人員表示，確定疾病的具體原因還是有其他好處，例如，家長可以更好地了解再次生育患有此病症孩子的風險，而獲得相同診斷的孩子的家庭可以互相支持、尋找資源。

Wright說：「對於那些家庭來說，得到答案非常重要。」

參考資料：https://www.statnews.com/2023/04/12/large-european-study-underlines-power-of-genomic-sequencing-to-diagnose-diseases/
論文：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209046
社論：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2302643
 
(編譯/劉馨香)