《Science》劉如謙鹼基編輯治療SMA小鼠實驗成效積極 盼成一次性治療!  

撰文記者 吳培安
日期2023-03-31
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哈佛大學及麻省理工學院布洛德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)劉如謙(David Liu)研究員。(圖片來源:網路)

美國時間30日,由臺裔美國科學家——哈佛大學及麻省理工學院布洛德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)劉如謙研究員帶領的跨校團隊,在最新的老鼠動物實驗中,將次世代基因編輯技術——鹼基編輯(base editing),應用在脊髓性肌肉萎縮症(SMA)治療上,證實可修復該病最重要的致病遺傳因子運動神經元存活蛋白(SMN),且回復小鼠的運動功能、延長其壽命,帶來一次性療法的希望。該成果也登上指標性學術期刊《Science》。
 
過去在SMA的治療上,大多數聚焦在負責生成運動神經元存活蛋白(SMN)的SMN1基因上。許多SMA患者由於缺少能夠正常運作的SMN1基因,使得患者的運動神經元迅速死亡,使得肌肉失去功能,導致癱瘓或死亡。
 
不過,由於SMA的患者可能在SMN1基因的突變各不相同、或是缺少SMN1基因,而研究團隊希望找出一套所有SMA患者都能適用的基因編輯療法,因此將目光聚焦在近年新發現、且所有患者都有的SMN2基因。
 
SMN2基因也會生成SMN蛋白,但是其製造出的SMN蛋白很快就會被降解。在該項研究中,研究團隊先經過機器學習和實驗測試,選定鹼基編輯作用的目標,最後發現若是將SMN2基因鹼基序列中的一個胸腺嘧啶(thymine, T),置換成胞嘧啶(cytosine, C),就能將SMN2基因轉換成SMN1的功能性副本,甚至使得SMN蛋白量提高了40倍、恢復到SMN蛋白的正常水準。
 
接著,在SMA老鼠實驗模型中,研究團隊利用基因療法常用的腺相關病毒(AAV)作為載體,將鹼基編輯系統送至小鼠的中樞神經系統。結果顯示大約43%的脊髓運動神經元,接收到鹼基編輯系統,其中87%的神經元顯現出SMN2轉變成SMN1。
 
研究團隊還發現,若是讓SMA小鼠在接受鹼基編輯系統的同時,再加上已獲FDA批准之SMA藥物nusinersen治療,小鼠在肌肉力量、身體協調(coordination)、身體活動(physical activity)等指標,與健康小鼠相比沒有顯著差異,且接受治療的小鼠壽命比未接受治療的小鼠延長了平均6.5倍。
 
研究團隊表示,併用療法的改善幅度更大的原因,可能是因為nusinersen爭取到拯救運動神經元的時間,讓鹼基編輯系統有更多時間將SMN2轉變成SMN1。劉如謙也相信,在小鼠延長的數天,到了人類患者身上將能換算成數個月,因此在人類身上將有機會更加成功。
 
此外,研究團隊還比較了鹼基編輯療法,和nusinersen及其他兩種FDA批准的SMA療法相比,發現鹼基編輯療法在運動功能提升方面,與其他三種療法相近或更佳。
 
然而,當鹼基療法和nusinersen併用時,改善的幅度最大,顯示鹼基療法不僅可能作為SMA單次療法,還有機會改善現有的藥物,開啟了基因編輯加上藥物合併療法的臨床試驗新契機。
 
該研究第一作者、哈佛醫學院新科助理教授Mandana Arbab表示,大多數的藥物找出彌補細胞中已經失控的方式,但鹼基編輯是針對SMA發生的源頭DNA。現有的療法雖然有效,但無法完全使SMN蛋白濃度回復,需要多劑治療,若是停藥的話可能就會隨著時間消退、或是重複給藥時造成免疫反應,此外也可能會破壞細胞自然生成SMN的機制,因此鹼基編輯療法或是與藥物併用的合併療法,有機會為SMA治療帶來一次性治療的希望。
 
原始研究:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg6518
 
(編譯 / 吳培安)