BrainStorm漸凍症細胞療法仍落空 美FDA諮詢委員會17比1反對

撰文記者 劉馨香
日期2023-09-28
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BrainStorm漸凍症細胞療法仍落空 美FDA諮詢委員會17比1反對
美國時間27日,BrainStorm Cell Therapeutics所開發、用於治療輕度至中度肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS,俗稱漸凍症)的實驗性細胞療法NurOwn (debamestrocel),遭到美國食品藥物管理局(FDA)諮詢委員會以17比1票強烈反對批准,理由涵蓋療效、安全性和產品製造等問題。這可能成為BrainStorm從2021年多次尋求監管機構批准以來,受到的最後打擊。

美國FDA首先在2021年2月阻止BrainStorm提交生物製劑許可申請(BLA),BrainStorm在重新分析同樣的三期試驗數據後於2022年8月提交BLA,但於11月就受到FDA回覆拒絕批准。

而後,BrainStorm又利用FDA的「File Over Protest」程序提出異議,促使此次「細胞、組織和基因療法諮詢委員會」召開。不過,就在會議前兩日,FDA先發布了一份審查報告,重申此療法缺乏證明其有效性的實質證據,並敘述BrainStorm的細胞療法製造計畫的問題。

在歷經長達8小時的聽證會後,委員會專家也否定了BrainStorm的BLA,裁定其臨床二期和三期試驗的數據,未能證明該療法的療效,並提出試驗中的治療組比起安慰劑組有更多患者死亡,安全性令人擔憂。

委員會成員、約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)流行病學和醫學教授Caleb Alexander表示,我們可能允許根據單一關鍵試驗加上確認性證據(confirmatory evidence)來批准產品,但不能允許僅根據未成功證明療效的試驗。
 

臨床試驗欠缺療效證據


NurOwn是將患者骨髓的自體間質幹細胞(MSC)取出,培養擴增並誘導分泌神經營養因子(NTFs),再將這種改造後的細胞輸送至神經損傷部位,藉由細胞分泌多種NTFs和免疫調節細胞因子,來產生可能減緩或穩定疾病進展的生物學效應。

BrainStorm的BLA提供了4項臨床研究的數據,但只有1項為隨機對照的三期試驗有測量建議劑量的療效。

此試驗在美國6個地點進行,共189名ALS患者隨機分配接受NurOwn療法或安慰劑。結果顯示,在28週後,NurOwn組的緩解率為32.6%,與安慰劑組的27.7%沒有顯著差異;NurOwn組在ALS功能評估量表修正版(ALSFRS-R)獲得的評分,相較於安慰劑組也沒有顯著改善。

此外,NurOwn組中,95位患者有10位死亡,安慰劑組則是94位患者有3位死亡。

BrainStorm試圖爭論,ALSFRS-R評分高於35的患者(代表疾病沒那麼嚴重),治療組的緩解率確實較安慰劑組高;而分數低於35分的患者,治療組與安慰劑組的緩解率才大致相同。

不過,此項亞組的統計分析具有爭議,FDA生物統計學家Xue Lin表示,雖然此分析可能提供了新資訊,但不應該用來「拯救」失敗的試驗。

BrainStorm還認為,用於衡量疾病進展的ALSFRS-R量表,具有地板效應(floor effect),也就是患者在特定身體功能表現很差時,此量表較無鑑別力,無法準確反映疾病進展。不過,專家也駁斥此觀點,認為沒有證據顯示有地板效應。

委員會專家一致認為,BrainStorm需要進行額外的研究,來驗證其亞組的分析結果。

FDA最晚將於2023年12月8日,對NurOwn做出決定。
 

ALS療法批准 不應提供「虛假希望」


此次聽證會召開前收集了1900多份書面意見,委員會也在公眾意見徵詢階段,聽取了15個人發表意見,其中大多為ALS患者或其照護者,他們有時含淚講述了罹患此疾病的影響,以及參加試驗時接受NurOwn治療獲得的益處。

非營利組織「I AM ALS」執行長Andrea Goodman呼籲,患者的證詞應該和委員會提供的其他證據一樣,有同等的重要性。他說,ALS患者最瞭解有哪些因素會對自己的健康和生活品質,產生有意義的影響。

反對批准NurOwn的委員會成員則迅速承認,ALS的確缺乏有效的治療方法,以及患者和照護者正面臨困境,但委員會成員暨生物倫理學家Lisa Lee也指出:「患者和家屬需要希望,但我們若提供虛假的希望可能產生倫理問題。」

目前,FDA已批准7種藥物用於治療ALS及其症狀,最新一款為今年4月獲「有條件批准」,百健(Biogen)和Ionis Pharmaceuticals的反義寡核苷酸(ASO)藥物Qalsody (tofersen),用於帶有SOD1突變的ALS患者(SOD1-ALS),為唯一一項針對ALS遺傳原因的治療方法。

參考資料:https://www.medscape.com/viewarticle/996892

(編譯/劉馨香)