美國時間2日，Cartesian Therapeutics公布一項將靶向BCMA的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)——Descartes-08，用於治療全身性重症肌無力(gMG)的安慰劑對照之臨床二b期試驗，並在主要試驗終點達成統計顯著；然而，這項成功是在今年5月Cartesian改變了主要試驗終點、排除了約占25%受試者的結果，因此即使公布好消息，Cartesian的股價卻大跌了將近三分之一。
 
這項臨床試驗中共招募了36名患者，被隨機分配給予Descartes-08或是安慰劑，但在此次主要試驗終點分析中，僅有26名受試者列於其中。
 
他們符合的條件為：於學術醫療中心招募、至少接受一劑治療、至少完成一次基線後評估廣泛型重症肌無力(MG-C)分數。其他有9名受試者被排除在分析之外，1名受試者已退出(drop out)臨床試驗。
 
Cartesian在今年5月宣布，將主要試驗終點所使用的症狀評估標準，從重症肌無力日常活動量表(MG-ADL)轉成MG-C，MG-ADL評估結果則轉為次要試驗終點。MG-ADL是Argnex、嬌生(Johnson & Johnson)、UCB等藥廠在全身性重症肌無力療法的樞紐性試驗中，都是使用MG-ADL作為主要試驗終點的標準。
 
在調整過的試驗結果分析中，14名接受Descarte-08治療的受試者中，有10名在接受3個月治療後，於MG-C獲得5分以上的改善，但在安慰劑組的12名受試者中只有3名獲得類似的改善。以結果而言，兩組的反應率(response rate)為分別為71%和25%，進而在意圖治療群體(intent-to-treat population)達成了主要試驗終點。
 
Cartesian也表示，MG-C出現3分改善，一般就會被認為是具有臨床意義的改善，而他們是採用更嚴格的5分；不過，Cartesian並沒有公布如果以3分改善作為反應率閾值，則Descarte-08組與安慰劑組的比較結果為何。
 
不過，Cartesian還公布了遵循計畫書群體(per-protocol population)的31名受試者分析結果，Descarte-08組與安慰劑組的反應率分別是69%和33%，p值達到0.048，達到顯著差異。
 
次要試驗終點方面，Cartesian則以MG-ADL的基線值差異作為次要試驗終點。Descartes-08組的受試者在經過3個月治療後平均改善了5.6分，安慰劑組的改善則不到2分。
 
安全性方面，Catesian尚未發現任何與細胞療法相關的免疫或神經症狀。
 
不過，這項試驗還有許多未解的問題，例如治療效果能夠持續多久、與現有其他生物製劑相比的效果如何、哪些受試者較可能對治療產生反應等。
 
此外，另一大問題是，Cartesian也曝光受試者在罹患胸腺瘤(thymoma)的比例顯著並不均衡。安慰劑組有42%的受試者患有胸腺瘤，但Descartes-08組卻無人罹患；此外還有更多的其他不均衡的變數，例如安慰劑組有較多人接受過補體抑制劑、FcRN藥物治療、或是摘除了胸腺。
 
Descarte-08的修飾是以mRNA為基礎、不會整合到T細胞的基因體，理論上能夠減少與DNA相關的毒性，也不需要在輸注CAR-T前先接受化療預處理(preconditioning chemotherapy)。目前Cartesian已經開始嘗試將其用於狼瘡治療，也預計將其用於類風濕關節炎等其他疾病。
 
參考資料：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/cartesian-claims-phase-2b-autoimmune-car-t-win-after-changing-endpoint-removing-patients
 
(編譯 / 吳培安)