《Nature》DNA複製時序很重要!德研究揭哺乳類胚胎表觀基因體新關鍵  

撰文記者 吳培安
日期2023-12-26
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(圖片來源:網路)

日前(21日),德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心(Helmholtz Munich)表觀基因體及幹細胞研究所的研究團隊,透過單細胞Repli-Seq技術解開了哺乳類早期發育中「複製時序」(replication timing)在表觀遺傳及細胞發育的重要性,進而為細胞的可塑性(cell plasticity)帶來新見解。這項研究刊登在《Nature》。
 
DNA複製是細胞分裂乃至生命延續的過程中最關鍵的步驟之一,且這個過程不僅要複製遺傳資訊,還會牽涉到各個分子事件是否都依照正確的時序發生,基因體也會依照複製時序,而有早期區域和晚期區域之分。
 
由於複製時序與基因體在細胞核內的3D結構緊密關聯,因此也被認為是一種表觀遺傳學的指紋(epigenetic fingerprint);此外,不同細胞種類的複製時序也會有所差異,因此也與細胞身分(cell identity)有關。
 
不過,雖然複製時序在表觀基因體的維繫中如此重要,但哺乳類動物體內與複製時序相關的發育調控機制,迄今卻未被充分探索。因此在此研究中,團隊利用單細胞Repli-Seq技術,深入研究老鼠胚胎在基因體尺度的RT圖譜,研究RT和細胞可塑性的關聯。
 
這項研究從胚胎最早的階段——合子(zygote)開始,描繪了一系列的RT圖譜,從最早的單細胞階段,到胚胎著床於子宮的囊胚(blastocyst)階段。令他們感到驚訝的是,他們發現尚處於單細胞階段的胚胎,其複製時序還不是很整齊(ordered),顯示在早期細胞內的基因體複製(genome duplication)還很有彈性。
 
不過,胚胎在經過四細胞期(4-cell stage)後,複製時序就會逐漸變得更加定型。研究團隊表示,這個過程與染色質標記(chromatin marks)的強化重疊,反映出在此階段中,DNA和相關的蛋白質修飾就會逐步就位,這對基因活性與細胞功能都很重要。
 
通訊作者Maria-Elena Torres-Padilla解釋,這項發現說明了早期胚胎細胞的基因體複製程序可塑性非常高,它們具有全能性(totipotent),能夠成為我們體內的每一種細胞,而DNA複製時序不僅參與其中,也有機會成為科學家改變細胞身分,成為細胞重編程(reprogramming)的工具。
 
有趣的是,研究團隊還獲得多項發現,包括基因在細胞核內摺疊成3D結構的方式,竟然也與複製時序有關;負責讀取基因編碼、將之轉錄成RNA的RNA聚合酶,也會參與複製時序的確立,並決定在合子基因體活化過程中的染色質標記;以及,基因體的3D結構會先成形,複製時序才會接著進行,決定基因體哪些區域較早複製、哪些區域較晚複製。
 
研究團隊表示,這項發現相當令人振奮,因為它說明了我們的基因體如何適應細胞核的三維空間,且會影響複製時序的靈活性,也讓我們對哺乳類發育的表觀基因體有更好的了解,並揭示了基因體組織的規則。
 
參考資料:
https://www.sciencedaily.com/releases/2023/12/231221012721.htm
原始研究:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06872-1
 
(編譯 / 吳培安)