近(11)日，由華盛頓大學醫學院、哥倫比亞大學、哈佛大學和麻省理工學院的生物統計學者組成研究團隊，開發出AI軟體RFdiffusion，突破既往蛋白質設計限制，可根據需求客製化設計出高階對稱結構的蛋白質或是以往無法透過AI設計的蛋白質。此研究發表於《Nature》。
 
過去使用AI預測蛋白質結構的模型，例如AlphaFold和RoseTTAFold，科學家需透過胺基酸序列預測蛋白質結構，並且根據序列設計新的蛋白質分子。不過AI模型僅能設計小分子蛋白質，且需要夠長的指定片段才能夠形成蛋白質。
 
團隊從DALL-E、Stable Diffusion和Midjourney等圖片生成工具中獲得靈感，開發去噪擴散概率模型(Denoising Diffusion Probabilistic models, DDPMs)。將DDPMs與RoseTTAFold模型結合產生RFdiffusion(RoseTTAFold Diffusion)模型，以蛋白質數據庫(protein data bank, PDB)中大量真實蛋白質圖片加以訓練。
 
一開始RFdiffusion隨機將胺基酸分類，會產生許多「噪音」，透過漸進式去噪過程，最後產生全新的蛋白質圖片。若僅給予蛋白質長度的指示，RFdiffusion會產生多種、外觀逼真的蛋白質，與PDB中的蛋白質都不同。科學家也可在去噪的過程中給予模型特殊條件生成特定蛋白質結構，例如，特定摺疊或與其他分子表面結合的構造。
 
研究結果證實RFdiffusion設計蛋白質結構的準確性。透過RFdiffusion設計流感血凝素(Influenza hemagglutinin)複合物結合的黏著劑，與真實黏著劑的冷凍電子顯微技術(Cryo-electron microscopy, cryo-EM)產生的影像結構進行比對，兩者幾乎完全相同。
 
RFdiffusion模型已經勝過許多蛋白質設計方法，製造包含蛋白質結合劑、對稱寡聚物和酵素活性部位的設計。團隊中的人工設計蛋白質發展先驅David Baker表示，團隊已利用RFdiffusion製造出治療癌症、自身免疫疾病相關的蛋白質。
 
此外，科學家也透過RFdiffusion設計出包含p53序列的重要蛋白質，結果顯示，在設計並純化出95種蛋白質中，過半數蛋白質能與MDM2(p53蛋白質的天然標靶)蛋白結合，其中一種蛋白質的結合強度甚至是天然p53蛋白質的1000倍。
 
Baker表示，雖然RFdiffusion模型讓AI設計蛋白質領域往前推進一步，但距離開發有效療法還有許多困難。其中包含利用該模型設計更複雜的結合蛋白，例如，抗體或T細胞使用的蛋白受體。此外，治療用的蛋白質還需要維持蛋白結合的專一性，以及可大量生產的特性。期待AI設計蛋白質技術能更加進步，成為治療疾病的良藥，為更多患者造福。
參考資料：
https://mp.weixin.qq.com/s/__I4yD7N4LhVY0rO9YZs0g
https://www.ipd.uw.edu/2023/03/rf-diffusion-now-free-and-open-source/
論文：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06415-8
 
(編譯/實習記者 黃珮嫻)