美國時間9月2日、3日，食品藥物管理局(FDA)召開專家小組會議，討論有關基因療法安全性的副作用事件及未來的研究規範，希望藉此減少基因療法對患者造成的風險。然而，據外媒《BiopharmaDive》報導指出，會中雖然提出了多種改善安全性的研究方法，然而最終專家們並未建議用任何方式放慢研究的腳步，也沒有為基因療法研究設定劑量上限。
 
細胞與基因療法諮詢企業Dark Horse Consulting創辦人暨執行長Anthony Davies表示，雖然這場會議很好地更新了基因療法在臨床前和臨床研究中發生過的副作用事件，很大程度上卻沒有觸及實際的改善措施。其中一項原因是專家認為，基因療法如何製造、某些安全風險的評估方式標準不一，因此很難提出能夠廣泛適用的建議。
 
FDA組織先進療法部主任Wilson Bryan在會議中表示，我們在基因療法領域的激情(enthusiasm)，必須要以警示(caution)來平衡，畢竟藥物開發過程中最為重大的風險，是落在那些接受仍在探索階段產品治療的患者身上。
 
這項會議的發起原因，包括在一系列基因療法臨床試驗中的安全事件、長期安全性的擔憂，以及高劑量的使用。特別是2020年，3名兒童在Audentes Therapeutics一項神經性肌肉疾病療法的研究中死亡，使得FDA殷切尋求專家意見。
 
第一日的會議聚焦在基因進入細胞是否可能導致癌症，以及可能因基因療法而造成的肝損傷；第二日則探討基因療法潛在的腦毒性。
 

癌症風險需更長期動物實驗、臨床患者治療後監控評估

 
癌症方面，基因療法的動物實驗顯示，在腺相關病毒(AAV)載體之下確實可能會融合到某些動物的基因體中(至少是老鼠身上)，且這個過程可能和肝癌的發生相關。而這項致癌可能性，在今年稍早UniQure開發的基因療法在治療血友病的過程中，出現有患者被診斷為肝癌時，關注度再度升高。
 
不過，UniQure對此已經澄清和基因療法很可能無關，FDA專家也認為這個風險仍屬理論(theoretical)。其他在大型動物和人體研究並未出現和老鼠一樣的致癌擔憂；類似地，另一個由賓州大學研究團隊的AAV載體基因療法研究顯示，雖然給狗施予血友病基因療法、也觀察到AAV確實進入了基因體，但最終並未導致癌症。
 
俄亥俄州全國兒童醫院(Nationwide Children’s Hospital)再生醫學中心主任Christopher Breuer表示，我們必須非常小心的監測，不過目前為止，這樣的跡象在臨床上看起來並沒有很強烈。
 
FDA小組成員對此表示，長期的動物實驗，或許能更有效的掌握AAV的任何致癌風險；此外，未來也要繼續追蹤800名以上已經接受諾華(Novartis)神經性肌肉萎縮症基因療法Zolgensma的兒童患者健康狀況。專家也建議，應該針對基因療法使用的成分更仔細的檢查。
 
不過，有些專家則猶豫提供適用性廣的建議給FDA，因為針對基因療法如何製造，FDA並沒有設定每個面向的規定。
 
對此，MD安德森癌症中心生物製劑分析開發負責人Taby Ahsan表示，我們已經開始從科學議題上了解基因療法，但我們需要的，是推動某些類型的標準化(standardization)，那樣的認知將能幫助我們在前進時，在臨床前研究設計上給出具體的建議。
 

肝毒性成常見副作用 ?! 專家籲肝臟學家早期參與臨床研究

 
另一方面，除了理論上的致癌潛在風險，迄今臨床試驗最常見的基因療法副作用是肝毒性，在少數案例中甚至導致嚴重的健康狀況。
 
例如Audentes Therapeutics的基因療法試驗研究中，出現3名幼兒在非常高劑量的治療後出現肝損傷、而後死亡，不過治療與死亡之間的關係尚不明確；而在諾華Zolgensma治療的患者中，也有兩名出現急性肝衰竭(acute liver failure)；在多項不同的基因療法研究中，許多血友病患者出現顯著的肝酵素計數(liver enzyme counts)上升。
 
美國國家糖尿病消化與腎臟疾病研究所肝臟學家Theo Heller表示，許多這類的研究已經錯失在早期研究讓肝臟學家參與其中的機會，畢竟肝毒性在基因療法的副作用是如此常見。專家也呼籲基因療法研究者應該更全面的評估、找出既存的肝臟問題，而不只是關注基因療法在血流中的變動(fluctuations)。
 
委員會還做出了一些其他針對如何最好的管理肝問題風險的具體建議，特別是，他們反對設定測試的基因療法劑量上限。雖然研究顯示，最糟糕的健康狀況或肝臟毒性，都出現在高劑量治療中。
 
有些成員指出，為基因療法劑量的組成定量很困難，因為除了治療性DNA，它還包含了一些外來的成分，這是一項很大的挑戰。國家人類基因體研究所資深科學家Charles Venditti也表示，基因療法領域並沒有建立所謂的參考標準。
 
參考資料：
https://www.biopharmadive.com/news/fda-gene-therapy-meeting-safety-cancer-liver/606088/
 
(編譯 / 吳培安)