自然殺手細胞(NK細胞)作為一種治療性細胞，進入臨床實驗已有十餘年。雖然進展較為緩慢，也有著特異性較不足、體內存活率較低等挑戰，但就連「CAR-T之父」賓州大學細胞免疫療法中心主任Carl June也認為，NK細胞與T細胞的組合有助於幫助患有嚴重疾病的患者。
 
雖然目前市場上還沒有獲得批准的NK細胞療法，市場卻依然蓬勃發展。據今年4月《ResearchAndMarkets》市場研究報告，將在全球臨床試驗數的增加、以及癌症發生及流行率上升的驅動下，預估全球NK細胞治療市場將以44.59%的年均複合成長率(CAGR)，從2024年的2.972億美元，成長到2032年的56.761億美元。
 
NK細胞療法的改進與開發，也吸引許多跨國大藥廠紛紛搶進布局，特別像是改善NK細胞腫瘤特異性的CAR技術，降低NK細胞免疫排斥、將其開發成為異體細胞療法的iPS衍生NK細胞(iPS-NK)，以及透過CRISPR基因編輯大刀闊斧修飾NK細胞的CRISPR-NK等。以下即盤點近1年多來，NK細胞治療的數件亮點合作介紹。
 

*默沙東(MSD) & Dragonfly Therapeutics：三特異性NK細胞銜接體

 
本月1日，致力於多特異性抗體相關技術開發的生技公司Dragonfly Therapeutics，宣布與其長期合作夥伴默沙東共同開發的TriNKET實體癌標靶療法，已經完成臨床一期試驗首位患者投藥，並獲得一筆未揭露的里程碑金。
 
兩家公司從2018年10月達成一項6.95億美元的合作協議，利用TriNKET平台開發實體癌免疫療法。起初聚焦在多個實體癌靶點，但在2020年3月時，雙方擴大合作、達成一項多目標協議，開發、商化用於腫瘤學、傳染病和免疫疾病的NK細胞免疫療法。
 
TriNKET的特別之處，在於其透過三特異性NK細胞銜接體(Tri-specific NK cell engager)，將NK細胞和腫瘤細胞表面蛋白拉在一起、活化NK細胞，使其攻擊腫瘤細胞，或是協助T細胞、B細胞進行抗癌免疫反應。
 
除了默沙東，Dragonfly也獲得了吉利德(Gilead，又譯吉立亞醫藥)的3億美元、必治妥施貴寶(BMS)的4.75億美元、艾伯維(AbbVie)未公開金額的大廠青睞合作。
 
另一方面，默沙東除了Dragonfly，它也在2021年1月時與NK細胞療法開發公司Artiva Biotherapeutics達成合作協議，共同研發CAR-NK實體癌療法，又在8月時啟動美國聖地牙哥的GMP工廠建設計畫，生產臨床試驗所需的NK細胞和CAR-NK細胞；2022年4月，默沙東更進一步評估將三特異性NK細胞銜接體與Artiva的AlloNK平台組合、開發新型細胞療法。
 

*賽諾菲(Sanofi) & Scribe：CRISPR NK細胞療法

 
今年9月底，賽諾菲宣布，與諾貝爾獎得主Jennifer Doudna共同創立的Scribe Therapeutics，簽署了一項授權協議，賽諾菲向Scribe支付2500萬美元的預付款，開發和商業里程碑金則高達10億美元。賽諾菲將獲得Scribe的CRISPR基因編輯平台的非獨家權利，用於開發新型NK細胞的癌症療法。
 

*Intellia & ONK：CRISPR-NK細胞療法

 
今年2月中，同樣由Jennifer Doudna共同創立的基因編輯公司Intellia Therapeutics宣布，與愛爾蘭異體細胞療法公司ONK Therapeutics達成9.2億美元合作協議，開發CRISPR編輯的NK細胞療法。
 
根據合作協議，ONK將獲得Intellia體外基因編輯及遞送技術的非專屬授權，以及專一性導引RNA(guide RNA)的專屬授權，用來開發至多5項用於癌症治療的異體NK細胞療法。
 
ONK將負責研究、臨床開發和商業化，Intellia則能根據開發及商化進度里程碑，每項產品各獲得上看1.84億美元的報酬；此外Intellia還能獲得選擇權(opt-in)，可和Intellia共同開發或共同商化至多2項細胞療法，並持有選擇項目在美國的領導權(lead rights)。
 

*拜耳(Bayer) & Indapta：無須基因編輯的現成即用NK細胞療法

 
今年2月，拜耳宣布加入美國細胞治療公司Indapta Therapeutics的5千萬美元募資。Indapta專注於開發NK細胞之中，被稱作「G-NK」的次細胞族群，將其開發成為治療癌症的異體現成即用(off-the-shelf)療法，且不需要基因編輯。
 
Indapta表示，G-NK細胞和一般的NK細胞相比具有更高的效能，特別是與單株抗體(mAb)療法併用的時候。當mAb和腫瘤標靶、G-NK細胞結合時，就會釋放殺死癌症的化合物。該公司預計今年將借助A輪募資的挹注進入臨床試驗階段。
 

*BMS & Century：iPS-NK細胞療法

 
今年1月，必治妥施貴寶(BMS)與生技公司Century Therapeutics，宣布達成一項總計超過30億美元的戰略合作，兩公司將聯合開發多項衍生自誘導性多潛能幹細胞(iPSC)、針對血液腫瘤與實體腫瘤的療法。
 
根據協議，Century將先取得1.5億美元(包含1億美元預付款與5000萬美元股權投資)，後續開發、監管和商業化里程碑金額高達30億美元。Century將負責研發候選藥物，和其臨床前開發，BMS則負責臨床階段的開發與和後續商業化；Century還將依全球銷售獲得權利金(tiered royalties)，亦可以選擇在美國共同推廣急性骨髓性白血病(AML)相關計劃，這也將使其在美國收取的權利金再增加。  
 
兩公司目前已訂定4項療法，以同種異體iPSC衍生的工程化自然殺手細胞(iNK)和T細胞(iT)治療疾病；其中兩項分別是針對AML及多發性骨髓瘤，另外兩項BMS會根據協議中討論的某些條件，再進行選擇。
 

*Shoreline Biosciences：iPS-NK細胞療法

 
去(2021)年8月，在2020年全球新冠疫情下成立的iPS細胞美國新創公司Shoreline Biosciences，接連獲得與吉利德旗下Kite Pharmaceuticals、百濟神州(BeiGene)總計40億美元的合作協議，以及總計超過1.2億美元的前期金。
 
Shoreline的創辦團隊在iPS細胞操作上，已經有超過20年的經驗。目前的主要發展方向，在於利用基因編輯iPS細胞，開發異體現成、標準化的靶向NK細胞癌症療法，以及以巨噬細胞(macrophage)治療纖維化/發炎疾病。
 
Shoreline主要聚焦在iPS衍生血球細胞(以NK細胞和巨噬細胞為主)，並透過基因編輯，讓這些細胞的活化與擴增表現更好。Shoreline執行長Kleanthis G. Xanthopoulos認為，相較於時間成本較高、往往需要4到6週細胞製程的自體移植，利用iPS細胞衍生的異體細胞療法，能為更多患者帶來好處。
 
在臺灣，也不乏正致力於NK細胞療法開發的生技公司，像是基亞生技、育世博生技、沛爾生醫、精準生技、鑫品生醫等；國內幹細胞研究開路先鋒級學者、長庚醫院幹細胞與轉譯癌症研究所游正博主任，也在今年8月成立艾沛生醫，以其研發出品質及效率皆大幅領先國際的「apexNK細胞」高產量培養技術，期待成為國內細胞治療業者發展此細胞治療的絕佳後盾。
 
參考資料：
https://mp.weixin.qq.com/s/0sAMxYXivv6CaePML1w0Lw
 
(編譯 / 吳培安)