美國時間17日，百濟神州(BeiGene)與其合作夥伴MapKure、SpringWorks Therapeutics在美國癌症研究協會(AACR)中，以口頭報告方式發表兩篇最新臨床研究，分別為新一代B-RAF抑制劑BGB-3245，用於治療晚期或難治性實體瘤成人患者的臨床1a期試驗結果。
 
以及，將BeiGene的RAF二聚體抑制劑lifirafenib與SpringWorks的MEK抑制劑mirdametinib，聯合用於攜帶RAS突變、RAF突變和其他帶有MAPK訊息傳遞路徑異常之晚期或難治性實體瘤成人患者的1b期試驗結果。
 

新一代B-RAF抑制劑BGB-3245用於晚期或難治性實體瘤

 
在BeiGene此次口頭報告的兩項研究中，第一項是評估BGB-3245在晚期或難治性腫瘤患者中的安全性、藥物動力學和抗腫瘤活性的臨床1a/1b期試驗結果中，1a期的劑量遞增和劑量探索研究的結果。
 
擔任報告人的美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)助理主治醫師Alison M Schram博士表示，截至去(2022)年9月1日，共有42例患者接受了6個劑量水準(每日5~60mg)的治療。患者接受了多線治療，既往中位治療線數為3線(範圍：1~9)，包括標準免疫治療和靶向治療方案。
 
結果表明，BGB-3245具有可控的安全性特徵，發現的不良事件與其他MAPK通路抑制劑一致。最常見的治療相關不良事件(>15%)，包含：痤瘡樣皮疹(33%)、斑丘疹(24%)和發熱(17%)。BGB-3245的最大耐受劑量確定為40 mg，每日一次。
 
此外，在接受過多線治療的患者中觀察到令人鼓舞的抗腫瘤活性，客觀緩解率為18%，其中33例可評估療效的患者中，有6例確認緩解，其中包括1例完全緩解。總體而言，疾病控制率為79%，臨床效益為42%。
 
客觀緩解率則包括既往接受BRAF/MEK抑制劑(聯合或不聯合檢查點抑制劑)治療後進展的攜帶BRAF V600E的腫瘤患者，以及攜帶BRAF II類突變、BRAF融合、NRAS和KRAS 突變的患者。中位治療時間約為5個月(範圍：1.9~23.6個月)，9例患者仍在接受治療。
 
Alison M Schram表示，這些資料支持了BGB-3245的研究進入1b期劑量擴展部分，並於2022年10月已開始在定義的佇列中入組患者。
 
BeiGene外部創新資深副總裁暨MapKure代理執行長羅侶松表示，這項成果證明了BGB-3245作為單一療法在治療MAPK通路突變癌症患者中的價值，特別是在目前已批准療法尚不能解決的關鍵原發性和耐藥性基因改變。
 

Lifirafenib + mirdametinib用於帶有MAPK訊息傳遞路徑異常的晚期或難治性實體瘤

 
第二項研究，則是一項評估RAF二聚體抑制劑lifirafenib與MEK抑制劑mirdametinib，聯合用於晚期或難治性實體瘤患者的安全性、藥物動力學和抗腫瘤活性的1b期、開放性、劑量遞增和擴展研究。
 
擔任報告人的澳洲彼得麥卡勒姆癌症中心(Peter MacCallum Cancer Centre)內科腫瘤學家Benjamin Solomon博士表示，截至今年1月20日，共有71例患者接受了共計9個劑量水準的治療，以評價不同給藥方案。
 
結果顯示，lifirafenib + mirdametinib聯合用藥具有良好的安全性特徵，劑量限制性毒性和導致給藥終止的治療中出現的不良事件發生率較低。
 
最常見的與lifirafenib和/或mirdametinib(>15%)治療相關的不良事件，包括：痤瘡樣皮疹(42%)、疲勞(32%)、腹瀉(27%)、血小板減少症(18%)、脫髮(18%)、噁心(17%)和丙氨酸氨基轉移酶增加(16%)。
 
在攜帶多種 KRAS、NRAS和BRAF突變的幾類實體瘤，包括低度分化漿液性卵巢癌(LGSOC)、非小細胞肺癌(NSCLC)和子宮內膜癌患者中，lifirafenib + mirdametinib聯合用藥表現出抗腫瘤活性。
 
在62例可評價療效的患者中，14例患者(23%)達到了經確認的客觀緩解。在接受治療的17例LGSOC患者中，10例患者(59%)達到客觀緩解，中位治療持續時間約為26個月。
 
除LGSOC外，在接受治療的4例子宮內膜癌患者中，有2例(50%)分別對攜帶BRAF融合突變或KRAS突變的腫瘤達到客觀緩解。在接受治療的11例NSCLC患者中，有2例(18%)分別對攜帶NRAS突變或BRAF V600E突變的腫瘤達到客觀緩解。
 
Benjamin Solomon表示，這些資料支持繼續對該聯合用藥進行劑量擴展部分研究，這部分研究將聚焦於基於生物標誌物選擇的腫瘤不限定的患者人群，並預計將於今年下半年開始。