7月24日，臺灣百濟神州(BeiGene)副總裁暨細胞治療負責人黃士銘於BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會之創新科技論壇中，以「驅動次世代創新及負擔得起的細胞療法」為題，分享BeiGene在異體細胞療法的研發策略與初步成果。
 
「以患者自體細胞製成的嵌合抗原受體T細胞(autologous CAR-T cells)，雖然確實展現出令人印象深刻的臨床療效，但這只是細胞療法的起點。「因為自體CAR-T療法的治療費用高昂、要價幾十萬美元，讓許多患者因為付費門檻而無法使用。」黃士銘說。
 
黃士銘進一步指出，即使是已經獲批5年以上的兩項CAR-T療法產品Kymriah、Yescarta，在真實世界中能使用到它們的復發/難治型瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的65歲以上患者，竟然只有將近18%！ (見文末[註1]) 他表示，這代表讓患者付得起(affordable)，依然是當前細胞療法無法廣泛落實的重大挑戰。
 
因此，BeiGene將異體(allogenic)細胞療法，視為解決這項挑戰的重要策略，且特別聚焦在誘導型多潛能幹細胞(iPSC)衍生的異體細胞療法。
 

iPSC細胞+基因工程改良 打造免疫原性低、持久的效應細胞大軍 

 
黃士銘表示，經過基因編輯的iPSC衍生細胞，具有同源性(homogenous)、一致性(consistency)等優點，且從同一細胞株(single clone)產製的細胞劑量理論上無上限，可說是細胞療法成為現成即用(off-the-shelf)、量產化且付得起的「產品」的切入點。
 
為此，BeiGene建立了經過充份鑑定(well-characterized)、符合GMP規範的iPSC細胞株收集庫，並運用基因工程，強化由iPSC衍生的效應細胞(effector cell)的療效，同時延長細胞士兵在患者體內存活時間，使其療效更為長久。
 
黃士銘舉例，BeiGene透過剔除或加強效應細胞表面的特定蛋白質表現，降低異體細胞療法常見的免疫原性過高(hypoimmunogenicity)挑戰；此外，也在細胞表面加上訊號轉換器(signal converter)，能在不另外添加細胞激素下實現細胞擴增，延長細胞存活期。
 
不過，iPSC衍生的細胞療法是否具有持續的療效，目前仍有待透過試驗證明。因此，黃士銘也在其演講中，分享數項BeiGene目前已經完成的概念驗證。
 

療效概念驗證、專一細胞分化率逾九成 加速切入臨床一期試驗

 
黃士銘分享，目前BeiGene已經透過iPSC的基因工程，創造出功能性強化的iPSC，再將其分化成造血幹細胞、繼而成功分化成iγδT細胞。動物實驗證明，工程化的CAR-iγδT細胞，在腫瘤攻擊能力上不僅與捐贈者來源細胞製成的CAR-αβT細胞可匹敵，且在人源化小鼠體內的存活期更長。
 
此外，加諸在iγδT細胞上的訊號轉換器，也在不額外添加細胞激素下，成功透過訊號調控促進細胞擴增，延長存活期並持續殺死腫瘤。由iPSC衍生的αβT細胞，經過基因工程製作成TCR-T細胞及CAR-T細胞，已經在癌細胞毒殺試驗完成概念驗證。
 
而在細胞製造上，BeiGene也建立了高效率的分化與擴增平台，其中造血幹細胞(HSC)分化率將近90%，繼而分化成αβT細胞的分化率達90~95%，γδT細胞的分化率超過99%，擴增率可達到1000萬倍。
 
黃士銘也指出，由於細胞製程是使用無餵養細胞(feeder-free)系統，因此可以在充分管控的密閉立體系統中培養，輕易地透過規模化培養，達成早期臨床試驗所需的細胞劑量，快速切入臨床一期試驗。
 
黃士銘也總結，自體CAR-T細胞療法的低可近性與低負擔性，仍有很大的進步空間，倘若給予足夠的時間，異體CAR-T細胞療法在未來將有可能取代自體CAR-T。
 
「在細胞治療領域的激烈競爭下，具備同質性、多重基因編輯特性的功能性平台，未來將會越來越多。」黃士銘認為，考量到高價值的專有技術與商業秘密，加上各家生技公司臨床一期試驗激烈競爭下對速度的追求，專業製造的內部化很可能會發生，而BeiGene在此已經做好準備。
 
最後，黃士銘強調，細胞治療確實展現了作為癌症醫療重要支柱的價值，BeiGene正在快速推進異體細胞療法平台，開發足以改變現狀的iPSC衍生細胞療法模態，大幅改善可近性與可負擔性，期盼透過迭代策略及靈活的開發途徑，為血液腫瘤與實體癌患者帶來成功的療法。
 
(報導 / 吳培安)