今(13)日，由經濟部產業技術司指導、資策會科技法律研究所主辦、環球生技執行之「先進醫療產品前瞻法制研討會」，於台北國際會議中心登場，針對先進醫療藥物法制趨勢、人工智慧(AI)數位化於藥品設計及臨床的應用、先進藥品創新支付機制等議題，邀請專家演講分享觀點及趨勢。
 
開場致詞中，資策會科技法律研究所跨域整合中心生醫衛政組黃毓瑩組長表示，過往大家對資策會印象多專注在資通訊(ICT)產業，但這幾年科法所跨域整合中心也投入許多生醫法政領域的議題，從去年開始中心就持續舉辦相關活動。

黃毓瑩表示，這主要是因為經濟部在協助產業發展時，常看到業者在將前瞻技術輸出海外時，經常因為對當地法規不了解，進而造成產品落地的挑戰。因此本次活動針對包括：核酸藥品監管架構、AI應用於醫藥品的監管議題，以及如何創新支付等議題籌畫研討會，期望透過產業專家分享最新趨勢、見解，協助產業升級並與國際接軌。
 
而在上午的「先進醫療藥物法制趨勢」論壇中，邀請到資策會科技法律研究所法律研究員楊子平、國光生技品保處副總經理邱進益、基龍米克斯生物科技GMP廠副總薛光隆，從核酸藥品之法規框架上市路徑、GMP查核、國際開發趨勢等為題演講。

 
楊子平：核酸藥品需考量生產技術、作用機制、適應症區分上市途徑

 
資策會科技法律研究所楊子平法律研究員表示，核酸藥品的構成成分雖然都是核糖核酸(RNA)，但根據作用機制的不同，產品樣態差異其實相當大！由於核酸藥品涵蓋多種上市途徑，各國會考量生產技術、作用機制、適應症，以區分不同的上市途徑。
 
楊子平將核酸藥品的樣態大致分成三大類。首先是寡核苷酸，包含了反義寡核苷酸(ASO)、小分子干擾RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、適體(adapter)、核酸酵素等，由於其多以化學合成為主，各國都是視其為化學藥品上市途徑申請。
 
第二類是長鏈核酸，包含了應用信使RNA(mRNA)的療法與疫苗。其中mRNA療法由於是透過外源基因送入人體表現治療疾病，因此是透過基因治療產品途徑申請上市。
 
然而，mRNA疫苗需要端看是否用於預防傳染病。若是用於預防傳染病的mRNA疫苗，就會出於快速投入傳染病防治的公衛目的，當成是排除於基因治療產品之外的特例，由疫苗產品途徑申請上市；倘若是治療性的mRNA疫苗(例如癌症疫苗)，仍歸類基因治療製劑。
 
第三類則是修飾細胞，例如嵌合抗原受體T (CAR-T)或是CAR-NK細胞，是將外源基因整合到細胞基因體中、使其獲得特殊生理功能，須以基因治療產品途徑申請上市，而不是細胞治療製劑。
 
然而，這種分類系統還是有例外。楊子平舉例，若開發商以生物合成技術生產寡核苷酸產品，在歐、美、韓的法規框架中，若會影響基因表現，就會屬於基因治療產品，而在日本、臺灣的法規框架中，序列須包含基因序列才會被歸類去基因治療。
 
另一類案例是以mRNA在體外進行細胞修飾，當這些細胞完成改造、送入人體時已經不含外源基因，應該算是細胞治療製劑還是基因治療製劑？楊子平表示，在美國和中國，只要改變基因、操作基因表現或是改變活細胞生物學特性，就算是基因治療製劑，但在歐盟卻可以被視為製造過程的中間體，最終產品屬於細胞治療製劑。臺灣、日本、韓國對此情境目前則還沒有解釋。
 

邱進益：成功通過查廠 充足準備、文件管理、人員訓練缺一不可

 
國光生技邱進益品保處副總經理，分享國際官方對疫苗製造廠GMP查核經驗。國光生技成立於1965年，明年即將邁入一甲子，自2011年首次接待歐盟EMA查廠，陸續也完成韓國、美國、泰國、巴西、中國等國家查廠，是全臺唯一通過美國和歐盟認證的流感疫苗廠。
 
他也分享官方查廠大致流程，包括：事前準備、開場會議(opening meeting) 、多日的查核(inspection)、閉幕會議(close meeting)，每個環節都有許多需要重視的環節。
 
以事前準備來說，包括：文件準備、流程彩排，以及參與人員的責任釐清歸屬等，甚至到稽察員的班機、住宿、接機安排等細節都需要注意。邱進益也以他過往經驗提醒，有些官方稽查員，在進入工廠第一步，就會從警衛、櫃檯的嚴謹度開始觀察。
   
在開場會議中，備查公司必須介紹產品線、人事組織等，如果稽查員是第二次來訪也必須報告公司做了哪些改變，此外最重要的是，在開場會議中還必須報告公司政策，例如：如果要進入流感疫苗廠，需要先打疫苗，或是廠房不得拍照等政策。
 
在接受查核時，團隊合作非常重要，除了要有第一線面對稽查員的人員，還要安排記錄者、將問題傳遞到後方有人可以回答的人員，以及在每個流程站點也盡量安排專題解說員等。
 
除了人員外，備查的文件不僅要事先準備，也要有稽核軌跡(Audit trails)，這些文件須符合數據完整性(Data Integrity)的「ALCOA的精神」，ALCOA的原則即是數據為可追溯(Attributable)、清晰易讀(Legible)、可即時記錄與取得(Contemporaneous)、原始(Original)與真實性(Accurate)。
 
在查核結束的閉幕會議中，他也建議公司的高層都必須出席，並確認公司紀錄的缺失是否與稽核員符合，如果對不起來，也可再要求他查證。最後他也強調，要成功通過查廠，秘訣還是事先充足準備、完整的文件管理，以及紮實的人員的訓練。
 

薛光隆：CDMO應多利用DOE相關方法 協助快速篩選參數

 
基米GMP廠副總薛光隆，過去先後在台耀化學、霖揚生技製藥、國際生物製劑大廠藥明康德任職，累積在抗體藥物複合體(ADC)、胜肽到早期委託臨床研究(CRO)/委託開發製造服務(CDMO)的經驗，現在則加入基米團隊，負責進一步推動基米跨入疫苗核酸佐劑製造策略後下一階段的產品查核，並爭取通過PIC/S GMP先導工廠認證。
 
薛光隆表示，mRNA疫苗、再生醫學/幹細胞、基因工程、抗體療法、遞送系統，都是成長速度非常快的領域。基米也以發展多年的完整定序平台、實驗團隊為基礎，近年攜手工研院建廠，投入疫苗核酸佐劑、藥物研發與生產，目前也已經有兩項CDMO產品，一項是CpG ODN佐劑，另一種是Gapmers ASO藥物。
   
薛光隆也分享他在藥明康德期間的觀察，特別是美國《生物安全法》草案(BIOSECURE Act)的衝擊。他表示，雖然該草案目前還沒正式通過，但該草案要求與聯邦政府合作的生技公司/藥廠不得與其簽約、有長期合作者須在8年內解除現有合約，並於草案中點名藥明康德與旗下子公司都在受限制範圍內。
 
由於藥明康德跟全球前十大藥廠中的八成都有CDMO合作，薛光隆預估倘若草案通過，將會有20%~50%的機會釋出。不過，薛光隆也強調，機會是留給當下就準備好的人，並不是每家CDMO公司都能在這項趨勢中獲利。
 
薛光隆於其演講中，也強調在CDMO製程中，善用藥物品質系統設計(Quality by Design, QbD)及實驗設計(Design of Experiments, DOE)的重要性。他建議，CDMO公司應多利用DOE及相關方法協助快速篩選參數，也可以用歷史數據來推動產率優化，並推動從關鍵材料特性(CMA)、關鍵製程參數(CPP)到關鍵品質屬性(CQA)的一體化。
 

國際先進藥品法規變動快 機會是留給準備好的人

 
在綜合討論中，由安侯法律事務所健康照護與生技產業服務團隊主持人蘇嘉瑞主持，與上午場論壇的講者，從法規、產業到產品准入等議題進行對談。
 
楊子平提及，核酸藥品的安全性考量及監管需求持續在更新。歐盟在今年四月提出的製藥法規新政中，也涵蓋了先進醫療產品(ATMP)的定義調整，其中對基因治療產品的定義，在修法後變成基因治療產品分為兩類生物製劑，一類是對人體或細胞基因體序列進行修改的，例如CRISPR或基因修飾細胞；第二類是核酸作用限定在轉錄跟轉譯達到效果、但不牽涉到基因體修改的生物製劑，可以被視為是一般的生物製劑，是比較重大的改變。
 
薛光隆則分享，雖然《生物安全法》草案確實對藥明康德造成衝擊，但他們擁有許多重要客戶，仍凸顯他們在快速製藥、高成功率上受到肯定，能在這波草案中受惠的是能與大藥廠對等溝通、即刻準備好的人。他也強調，GMP是一門科學，它能幫助製藥業快速前進，而不是阻礙。
 
在先進醫療法規上，是否觀察到各國差異？邱進益表示，以GMP來說，歐盟、美國，以及亞洲包括：臺灣、泰國、新加坡、馬來西亞等都已是PIC/S會員國，不過要注意，中國目前還只是PIC/S 觀察國，因此在經過中國稽核員查廠時，有些指引會與PIC/S遵行的法規略有不同，像是在生物製劑上，中國就不允許屬於「預防性產品」的生產線，來生產「治療性質」或「化學性質」的產品。
 
至於在送件先進醫療產品時，如何與官方取得共識？他也分享，過去臺灣以學名藥發展的年代，官員在查核學名藥產品經驗豐富，因此多由官員教育產業，但現在時代已有所不同，許多新產品尚未有法規規範，現在反而需要從產業端來教育官員，他也建議，通常與監管單位溝通時，可適度將想法事先拋出，以讓他們有時間應變及回答。

(報導 / 吳培安、彭梓涵)