阿茲海默症藥物開發新世代開啟，中央研究院生物醫學科學研究所特聘研究員陳儀莊所領導的跨領域神經賦活團隊，從中草藥天麻中萃取、合成出小分子新藥，已在動物試驗中可有效治療及延緩阿茲海默症，有望成為阿茲海默症的下一代新機制明星候選新藥。

撰文/李林璦

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6月7日，美國食品藥物管理局(FDA)批准由百健(Biogen)和衛采(Eisai)共同開發的阿茲海默症療法aducanumab(商品名：Aduhelm)上市後，雖爭議不斷，但可謂重啟了阿茲海默症藥物開發的新世代，活絡了阿茲海默症的新藥開發領域，跨國大藥廠也紛紛重回戰場。

Aducanumab靶向患者大腦中的不正常蛋白堆積─β類澱粉蛋白斑塊(amyloid beta plaques)，是第一個針對阿茲海默症病理生理學的療法。

而中央研究院生物醫學科學研究所陳儀莊組成跨領域的「神經賦活團隊(Neural Rejuvenation Team, NRT)」，早在2006年開始，便展開神經退化性疾病研究，運用華人的中醫優勢，從中草藥─天麻中萃取、改良合成出化合物J4。

並從腦中不正常蛋白質堆積的源頭著手，以調控能量平衡來活化神經細胞、抑制神經細胞退化，極具新藥潛力，也獲得國家生技研究園區招商暨人才與技術媒合會(NBRP Demo Day)中生醫新創成果展的潛力金獎。

 

阿茲海默症新機制新藥J4透過調控腺苷濃度，達到活化神經細胞、抑制神經退化的效果。(圖/陳儀莊團隊提供)

調節神經細胞能量平衡  著手阿茲海默症源頭

陳儀莊與中國醫藥大學中醫學院中國藥學暨中藥資源學系林雲蓮教授、臺灣大學化學系的方俊民教授、臺灣大學藥學系林君榮教授、中研院應用科學研究中心的林榮信研究員、中研院化學所的謝俊結助研究員，以及臺北榮民總醫院一般神經科主任傅中玲，共同組成一個橫跨中醫、神經科學與生物分子計算、天然物化學合成、臨床醫師等領域的研究團隊。

目前，由陳儀莊於中研院生醫轉譯研究中心團隊進行藥物的發展及推廣部分，經營管理團隊成員包含專案研究員張敬邦博士、專案研究員林建宇博士、專案研究員吳國禎博士、專案經理林心荃博士及專案經理吳靖雯。

「神經退化性疾病是老年化社會中非常嚴重的問題，到目前少有有效的治療方式。

其共通問題在於不正常的蛋白質堆積，讓神經細胞變得脆弱、受傷，而神經細胞為維持機能便會耗損大量能量，造成能量缺損的狀態。」研究團隊張敬邦博士分享。

張敬邦解釋，腺苷是一種神經調節劑，與神經免疫反應、血腦障壁(BBB)通透性、突觸傳遞和神經元興奮性、細胞生物能量學、和表觀遺傳學所介導的基因調控等多種機制有關。

因此，腦中腺苷濃度的改變可能會影響多種病理生理功能，例如睡眠和清醒、認知功能、神經元損傷和神經退化。先前研究也發現，腺苷受體在阿茲海默症患者的大腦中會產生改變，而以調節腺苷受體功能的藥物則具有治療阿茲海默症的潛力。

大腦中腺苷濃度的平衡受到多種蛋白質的調控，其中平衡核苷轉運蛋白1 (Equilibrative Nucleoside Transporter 1, ENT1)對腺苷在細胞膜的運送扮演重要角色，因此，抑制ENT1預期可調控大腦細胞內外腺苷的濃度。

逆轉小鼠記憶邁向人體試驗  專利佈局全球

研究團隊從天麻中萃取出一系列具藥理活性物質，經由化學修飾得到口服生體可用率佳並可穿透血腦屏障(BBB)的化合物J4，該候選藥物可以藉由抑制ENT1調節大腦中腺苷濃度，進而讓神經細胞恢復能量運用，不僅已在細胞試驗中驗證，也在阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症(Huntington's Disease, HD)小鼠模型中驗證其效果。

而該藥物機轉也有望治療多種蛋白質不正常聚集疾病，包含：漸凍人症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、第三型脊髓小腦萎縮症(Spinocerebellar Ataxias, SCA3)、第七型脊髓小腦萎縮症(SCA7)、尼曼匹克症(Niemann-Pick Disease)。

張敬邦表示，在阿茲海默症兩種不正常蛋白質堆積的動物模型─TAU蛋白與β類澱粉蛋白沉澱，不論是發病前或後給藥都可明顯改善動物的記憶力，並抑制腦中的發炎狀況。

張敬邦解釋，為模擬人類發病後治療的狀態，轉基因阿茲海默症小鼠約在6個月大時發病，於10個月大或11個月大、嚴重記憶缺損時，給藥一個月後，就有明顯的治療效果，甚至可以逆轉記憶能力；同時在病理特徵上，可觀察到小鼠大腦中的TAU蛋白與β類澱粉蛋白堆積明顯下降。

此外，研究團隊也進行了長期試驗，在小鼠尚未發病的3個月大時給藥至10個月大，與未給藥的小鼠相比，在長期給藥治療下的小鼠，透過行為試驗發現J4可預防記憶缺損現象的發生；此外，腦中的TAU蛋白與β類澱粉蛋白堆積情形也明顯降低。

目前，有效性測試均完成，正在進行進入人體臨床前的動物毒理試驗，期望在兩年內完成後，申請美國與臺灣新藥臨床試驗(Investigational New Drug, IND)。

研究團隊中的林建宇博士分享，目前專利佈局遍布全球，包含臺灣、歐洲、美國、日本、中國等多個國家，保護至2034年。

神經退化性新機制新藥  拓展多重適應症

「從中研院的純學術單位跨足到商業化完全是不同的道路，面臨到的第一個挑戰，便是如何讓學術研究團隊蛻變成以技術為根本的新創團隊，尤其是即將走入IND、募資等沒有經驗的新領域中。」林建宇也坦言。

不過，團隊進入國家生技園區後，便獲得轉譯醫學專題中心、創服育成專題中心及生醫商品化中心的幫助，不僅有專利、市場調查等專業人員協助，也有多種課程讓團隊學習商業化技能。

林建宇舉例，在藥物專利佈局上，學術界通常會將專利佈局於小分子藥物結構與特定應用上，但以商業化的角度來看，則會希望專利能延伸佈局到更多適應症上，若適應症擴及多種神經退化性疾病，未來藥物還能拓展到亨丁頓舞蹈症、漸凍人等其他相關疾病。

此外，在學術界與業界對於同一研究成果的呈現方式及解讀面向也非常不同。在學術報告時，是根據科學的實證結果來進行討論與深究，但在面對業界人士時，如創投或藥廠商業部門，由於來自不同專業領域，因此許多說明需要適時調整，敘述成果時，也要注意許多細節。

「大多數投資人和藥廠商業部門想知道的是未來幾年內預計要進行的事，而非已經做到的事。」林建宇說，商業化過程中同時也學習到了新觀念。

林建宇表示，目前，研發策略著重於阿茲海默症，同步也朝其他神經退化性疾病研發。未來，將持續研究釐清該藥物的創新機制，同時向外募資以進入臨床試驗。

林建宇也指出，雖然百健的阿茲海默抗體蛋白質藥物aducanumab獲FDA批准，但該藥物療效只能治療特定病程的失智患者，而其他大廠也多在臨床試驗期間失敗而中止試驗。

「我們的新藥運作機制有別於抗體藥物單純改變病理生理現象，其可以從源頭改變細胞能量平衡狀態，進一步改善病理現象與疾病行為特徵，盼成為阿茲海默症的新機制新藥。」他說。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 87