中央研究院基因體研究中心研究員張瑛芝開發了3D細胞培養技術――R3CE (Rapid, Reproducible, Rare Cell 3D Expansion)技術，經臨床驗證能在一到四週內，將單顆細胞增殖成3D結構細胞組織的平台，可應用於個人化醫療及臨床前藥物測試，並透過科技部價創計畫成立亞擴細胞生醫，未來可切入細胞治療、體外細胞培育、細胞資料庫等領域，期盼打通精準醫療的重要關節。

撰文/李林璦

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2013年以前，「精準醫療」這名詞對世界來說十分陌生，但近年來隨著次世代基因定序、循環腫瘤細胞 (Circulating Tumor Cell, CTC)、細胞治療技術的逐漸發展，已步入眾人視野中。

精準醫療該如何「精準」？中央研究院基因體研究中心研究員張瑛芝認為，關鍵在於「稀有細胞技術(Rare Cell Technology)」，稀有細胞技術對於檢測癌症患者的循環腫瘤細胞、孕婦的循環胎兒細胞(Circulating Fetal Cell, CFC)、幹細胞都非常重要。

張瑛芝心中的精準治療大藍圖，希望從液態活檢中分離出稀有細胞，培養患者細胞後，進行藥物篩選與治療，找到最適合患者、最有效的療法。

先前，張瑛芝曾開發出仿生膜塗層，能在數十億顆白血球中捕獲癌細胞，並且在過程中以「活捉」的方式，收集到腫瘤細胞，打破了循環腫瘤細胞技術靈敏度、活性兩大緊箍咒，並將此一「癌細胞捕手」技術技轉出來，於美國成立合度精密生物(CellMax Life)公司。

突破了精準醫療第一步─稀有細胞純化、分離後，下一步便是培養稀少細胞，於體外培養擴大，以便於做藥物篩檢、治療，張瑛芝一片片將精準醫療的拼圖拼上，攻入液態活檢的下一哩路。

單顆細胞也能養  打通精準醫療關節

張瑛芝中研院的團隊開發了3D細胞培養技術―― R3CE (Rapid, Reproducible, Rare Cell 3D Expansion)技術，由全合成的生物相容性聚合物塗層製作而成，無論是循環腫瘤細胞、組織切片、幹細胞或是永生細胞株，都可以藉由R3CE技術從單一顆細胞生成3D結構細胞組織，經臨床驗證能在一到四週內，將單顆細胞增殖的平台。

從初始播種小於300顆細胞，培養5天之後，實驗數據顯示，每個單細胞均可增值為具有400~1,000顆細胞組成的3D 細胞球。

「不管是要進行藥物篩選或細胞治療，都需要取出患者『活的』細胞，進行培養或改造，但是，通常培養細胞時，細胞之間的交互作用很重要，單獨一顆細胞培養十分困難。」張瑛芝表示。

此外，更困難的是，從人體取出的細胞是非常多元化、複雜的細胞族群，分離出需要的細胞也非常困難，以循環腫瘤細胞來說，分離出來的細胞數量太少，不足以做更近一步的分析研究或儲存。

目前的液態活檢大多是做DNA、RNA分析，看患者基因上的特定標靶，再利用細胞株或動物試驗進行藥物篩選，此方法無法達到完全個人化的藥物篩選，且動物試驗的時間也長，難以即時給予患者治療建議，因此，在臨床上最大的困境，就是治療方案都是猜測與不斷的嘗試，還沒有人可以在不針對特定靶點下，直接進行病人即時檢測。

若利用R3CE技術，可以在兩星期內，將患者腫瘤細胞在體外大量培養，而且這些細胞是使用患者患病當下的細胞直接進行放大檢測，是最即時且最切貼近患者實際狀況的。

「利用96孔盤培養細胞後，可同時進行多項藥物篩檢，並在一個月內告訴醫師與患者哪些藥物治療最可行。如此一來，便打通了精準醫療的關節！」張瑛芝說。
 

張瑛芝開發的3D細胞培養技術─R3CE (Rapid, Reproducible, Rare Cell 3D Expansion)技術，由全合成的生物相容性聚合物塗層製作而成，無論是循環腫瘤細胞、組織切片、幹細胞或是永生細胞株都可以藉由R3CE技術從單一顆細胞生成3D結構細胞組織，經臨床驗證能在一到四週內，將單顆細胞增殖的平台。(圖片來源/張瑛芝提供)

R3CE攻破口  預測自體細胞療法效果

R3CE技術讓張瑛芝更接近其夢想藍圖，但若要實現，還需要做更多的臨床試驗，所以張瑛芝後來與臺大醫院、臺北榮民總醫院、林口長庚醫院、美國史丹福大學癌症中心等，進行多年癌症化療藥物篩選的合作，目前的數據都非常令人信服。

R3CE技術除了突破癌症精準化療的瓶頸外，也與臺灣近年大力推行的自體細胞治療息息相關。

張瑛芝指出，自體細胞治療或所謂的個人化細胞治療從患者體內抽出的細胞，經過處理後打回患者體內，或許安全無虞，但卻缺乏事先可臨床驗證的策略，導致其療效連醫師都難以評估，可以說這個領域還處於十分渾沌的狀態中。

但也並非表示自體細胞治療無效，只是需要做更多的品質管制，給醫師更多的有效性數據，就如同任何蛋白質藥物、小分子藥物在申請藥證時，都有有效性的統計數據佐證。

「因此，若利用R3CE技術，將患者的腫瘤細胞進行同步分離及培養，那就可以將其免疫細胞直接針對其腫瘤細胞進行體外的有效性測試、篩選。這就可能成為全世界都要採納的黃金標準。」張瑛芝強調。

張瑛芝分享，事實上，這3D培養技術的開發早自2005年就開始，她的實驗室陸陸續續嘗試、建構雛形。

 真正大量臨床驗證及優化則是近五年才開始著手。在這之前，「細胞治療」還方興未艾，因此，就算有技術，也難以切入市場，而現在，正是將R3CE技術應用於預測療效的最好方法與最佳時機。

目前，R3CE技術已成功培養乳癌、頭頸癌、大腸直腸癌、膀胱癌等多種癌症患者的循環腫瘤細胞、小鼠肝臟幹細胞類器官、結腸癌患者腫瘤組織、乳癌患者腫瘤組織以及結腸癌細胞株類腫瘤等等，亦可應用於幹細胞的生長與幹性的維持。

盼知識轉譯經濟  產學界達完美分工

該技術透過科技部價創計畫的加持，已於2021年中成立了亞擴細胞生醫股份有限公司 (AcroCyte Therapeutics)，未來將提供R3CE平台，並發展個人化醫療及臨床前藥物測試。未來可切入細胞治療、體外細胞培育、細胞資料庫等領域。 

經歷二次將學研技術商化的張瑛芝指出，知識經濟是臺灣產官學的共識，而「學界創業」則是知識經濟中不可或缺的一環，近年來已看到創新創業的氛圍在政府的支持下越來越活絡。

於是在這樣蓬勃發展的學術商化過程中，如何創造學術自由與商業成功的雙贏局面，是需要所有參與其中的人能夠以開放的態度不斷檢討與修正。張瑛芝認為，技術的創新只是商品化中的第一小步，更重要的是整體產學轉譯大環境的創新與包容。

「若產學轉譯的流程、分工能成形，我們就可以回歸於最有興趣、最擅長的第一線研究，繼續發想或許是十年、二十年後，或永遠不會出現的需求。這也是我們在生醫轉譯中心期許的目標。」張瑛芝表示。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 87

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