NIKON、RICOH、HITACHI等CDMO品牌大廠，在2023年的BIOJAPAN「伸展台」上，大秀各自研發有成的再生醫療細胞培養自動化設備最新成果，他們所開發的技術，也將成為克服再生醫療製程高成本的解方。

撰文/吳培安

日本作為許多光學精密儀器大廠發源、營運總部坐鎮的國家，加速跨入細胞治療與再生醫學產業的腳步，在顯微鏡與機械工業的既有基礎上，推出許多搭載人工智慧(AI)與自動化科技的製程解決方案，成為今年BIOJAPAN展會的吸睛焦點。

日本再生醫療產業化的靈魂人物——川真田伸(Shin Kawamata)，是BIOJAPAN多年座上賓。他是日本神戶生醫研究創新基金會(FBRI)細胞療法研發中心創始主任，主掌法規科學及細胞製造兩大再生醫療產品化的關鍵環節，現在則是FBRI衍生企業Cyto-Facto執行長。

川真田伸認為，相較於往年，今年BIOJAPAN的展出內容除了更著重來自產學研醫的創新成果，在曝光度及展出比例皆大幅提升外，也更聚焦在再生醫療委託製造/開發製造服務(CMO/CDMO)以及對應的設備上，許多廠商皆提出新的製程解決方案。

 ⊕    Cyto-Facto »諾華CAR-T產品    Kymriah日本製造商

Cyto-Facto是在今年4月，由FBRI細胞療法研發中心拆分而出的衍生企業，在Cyto-Facto成立之前，其核心設施就已經在2020年11月到2022年12月間，負責諾華CAR-T產品Kymriah在日本的商品製造。

現在的Cyto-Facto，主要提供多種細胞與基因療法的CMO/CDMO，如臨床級的間質幹細胞(MSC)、iPS衍生自然殺手細胞(iPSC-NK)、商品級的CAR-T等。

此外，Cyto-Facto也投入新型CAR-T設計，MSC與iPS細胞的品質確保工程，以及細胞自動化系統所需的雲端細胞製造管理系統，改善供應鏈的數據格式化管理，進而大幅縮短細胞製程所需的時間。

川真田伸直言，疫情的衝擊暴露出日本在某些產品及材料生產能力的不足，例如在疫苗和mRNA生產上，已經落後世界；甚至原本因為諾貝爾獎而舉國投入的細胞治療，似乎也沒有實現原本預期的榮景。

「現在，日本政府和企業都意識到，過去我們忽略了生產端的重要性。我們必須在製造端投入更多的資金和時間。為了讓日本在5年內能躍升成為真正的贏家，我想是時候該改變做法了。」他說。

川真田伸表示，在這些創新製造技術的發展中，資訊(IT)產業扮演著重要的原動力之一。臺灣在資訊科技和控制系統上具有優勢，且在IT供應鏈上已經累積50年的歷史，因此，他樂見臺灣與日本的合作日益緊密，特別在供應鏈的串聯，期待在未來一起邁向雙贏。

 ⊕    自動化之必要»     降低再生醫療產品價格的關鍵痛點 

相較於發展成熟的傳統藥物，再生醫療產品製造的門檻更高，其痛點主要在於複雜且耗時的產品製程，且需要經過充分訓練的專業人員長時間的專注，過程經常長達數週到數個月，往往因此影響到專業人力的就業意願。

此外，由於再生醫療產品無法消毒，必須透過品質系統設計(Quality by Design)，在操作過程中透過檢驗層層把關品質，將汙染風險降到最低。

然而，再生醫療產品製程的培養、檢驗程序牽涉到專業密集的人工操作，不僅在操作上變數多、影響到可再現性，也會增加過程中的汙染風險。

因此，自動化技術便成為再生醫療產業的「聖杯」，不僅能節省所需專業人力的成本，讓反覆性高的操作時程規劃變得更加彈性，更能降低因人為操作所帶來的汙染及誤差，可說是讓細胞產業大步邁進、不可或缺的驅動力。

諸多大廠包括：尼康(NIKON)、理光(RICOH)、日立(HITACHI)等，以及許多再生醫療解決方案開發商，都在今年的BIOJAPAN展會中，展出他們開發的最新成果，並準備一舉攻入再生醫療的自動化商機。

 ⊕    NIKON顯微鏡+ RBI機器人»    從細胞播種到挑選全自動操作

NIKON與機器人生物學研究所(Robotic Biology Institute, RBI)，將雙方各自在顯微鏡及機器人的專長，整合成全自動細胞培養的解決方案。

RBI為日本安川電機公司與產業技術總合研究所(產總研)的合資公司，其開發的多功能自動化操作機器人「Maholo」已開發超過10年。兩家公司合作後，讓工業機器人正式跨入生醫研究。

自2021年5月起，NIKON和RBI開始發想，將Maholo與NIKON的BioStudio-T自動細胞觀察裝置整合後，實現從播種、培養、分化、挑選、增殖的細胞培養自動化一站式服務。

NIKON開發人員表示，此裝置只需要兩台顯微攝影裝置及一個機器人手臂的操作過程，就能夠維持均一性，同時幫助研究人員判斷細胞分化及增殖狀態，省去大量需要專注的精神，並客觀地蒐集大量資訊，而細胞自動攝影所需的時間，只要原本的25%。

今年8月，雙方宣布完成整合，並成功在人類視網膜色素上皮細胞(RPE)的培養操作中完成驗證，未來期待能夠投入乾性老年性黃斑部病變(dry AMD)的細胞治療中。

除此之外，NIKON也實機展示結合顯微鏡硬體、AI深度學習軟體的自動化工作站Eclipse Ji，提供細胞培養時所需的多面向數據分析支持；以及利用AI學習模組做出顯微鏡畫面中細胞染色的數位染色(Digital Stain)，能夠為研究人員減省螢光染色步驟，並可應用在藥物篩選實驗、觀察細胞反應的研究中。

NIKON和RBI在疫情期間將自動細胞觀察裝置與機械手臂整合，實現細胞培養自動化一站式服務。(圖/翻攝自NIKON官方網站)

 ⊕    RICOH »3D列印細胞技術客製化    細胞模型、組織晶片

原致力於光學儀器開發製造的RICOH，也轉戰了再生醫療領域，投入iPS衍生分化細胞開發、AI基礎高內涵及高通量分析陣列開發、iPS衍生細胞療法及組織工程等。

RICOH目前握有的3D積層細胞鑲嵌(coating)培養技術，能先以膠化液態形式滴出細胞，然後固定在培養容器底面，透過這種技術層層堆疊，實現活細胞的3D列印。

例如，由老鼠胚胎幹細胞衍生成的纖維母細胞，可以被做成20層、厚1 mm的積層，且細胞存活率和增殖能力可媲美人工。

此外，RICOH的「Ricoh MEA Technology」技術，能讓細胞培養更安定。目前應用的具體案例，包含：利用iPS衍生神經細胞進行藥物痙攣毒性預測；利用AI影像分析陣列，測定成熟神經細胞樹突的發育調節蛋白(drebrinE)濃度；解析人源iPS衍生神經細胞成熟化過程的4R/3R tau蛋白；建立罕見複雜疾病雷特氏(Rett)症候群的疾病模型等。

RICOH近年來與美國合作夥伴Elixergen Scientific，共同開發iPS細胞技術平台。Elixergen的Quick Tissue Technology技術平台，兼具可重現、功能性、速度與彈性，能以iPS衍生出各種神經細胞、骨骼肌細胞、血管內皮等，結合3D列印技術，便能平均、大量、高速製造客製化細胞模型，也可以應用在微生理晶片上，進一步擴充在細胞產業的影響力。

RICOH也積極投入再生醫療CDMO的布局。目前，已和美國加州再生醫學研究中心(CIRM)合作，建立iPS衍生細胞之冷凍保存庫；其自有的細胞培養處理中心(CPC)，也預計在今年11月啟動運轉，並規劃在2025年進入符合優良製造規範(GMP)等級的製造，實際投入再生醫療CDMO事業。

 ⊕    HITACHI聯手Cell Fiber »    明年下半年推cGMP高效    細胞封裝擴增培養裝置

以機械工業大廠之姿跨入再生醫療的HITACHI，在日本與厚生勞動省、經濟產業省、產總研、日本醫療研究開發機構(AMED)、日本再生醫療學會(JSRM)是法規制定研究夥伴，顯示其在日本再生醫療產業中的地位。在臺灣，其再生醫療布局也因為與三顧、樂迦再生科技的合作而為人所知。

此外，HITACHI與大阪大學工學研究科，共同成立日立工廠服務再生醫療協力研究所，聚焦無菌環境維持、環境監控、無菌操作與衛生管理、退染色、微生物快速檢驗、細胞加工物輸送等題目的共同研究。

HITACHI也在今年的BIOJAPAN中，展出了在2019年即推出的iPS細胞商用生產解決方案——可於封閉式環境中同時培養及追蹤iPS細胞的自動培養裝置iACE2，其培養後的細胞型態、增殖與未分化狀態、遺傳物質組成皆與人工培養型態相近。

此外，HITACHI與日本CellFiber合作，將其「高效細胞封裝擴增培養技術」導入HITACHI的設備，預計在2024年下半年正式推出符合cGMP規範的自動培養裝置；該技術已在今年6月與樂迦再生科技合作下引進臺灣，加速實現細胞製劑CDMO的規模化生產。

該技術的特色，在於利用海藻酸構成的管狀膠體，來培養塗覆在管壁上的細胞。相較於傳統立體培養方式，這些細胞能夠在管中的均質環境下擴增，並防止因細胞增生、形成團塊所造成的細胞中心壞死，同時降低傳統製程利用攪拌所造成的細胞損傷。

在細胞培養完成時，可以直接將膠體溶解，收集到所需的細胞。公司表示，目前這項技術已可用在iPS細胞的成團培養、MSC的貼附培養、T細胞的懸浮培養中，且細胞存活率(viability)皆超過95%以上。

ITACHI與大阪大學工學研究科，共同成立日立工廠服務再生醫療協力研究所，聚焦於再生醫療製程改良的共同研究。(攝影/吳培安)

 ⊕    RORZE »塊狀模組化培養裝置

    清水建設»自動化機器人手臂

除了上述廠家外，還有許多廠商也推出細胞培養解決方案。

例如，松下電器(Panasonic)與京都大學尖端醫療科學研究所(Institute for Frontier Medical Science)合作開發的自動化iPS細胞培養系統。

由興建CPC實驗室到跨入再生醫療自動化的清水建設，也展示了能夠以平板電腦流暢地安排流程、操作細胞培養，將細胞從凍管轉移到培養容器的機器手臂，並自動無紙化紀錄操作過程中的檢驗數據。未來也將為與清水建設合作的藥廠客戶、醫療機構客戶導入這項系統。

RORZE Lifescience的接合式細胞繼代系統，則從培養操作模組、培養箱、移動機器人、裝填器、安全箱、離心機等流程，採用如同積木般、可依照使用者需求互相拼接的模組化培養裝置。

NexCulture也以細胞培養效率增為兩倍為目標，推出細胞培養試劑最佳化AI，幫助科學家找出最適合培養細胞的試劑配方，同時透過減少試誤學習的時間，節省時間與金錢成本。

NexCulture也與來自臺灣的生技新創路明思生技合作，開發AI物聯網即時監控細胞培養箱，至今已針對多種細胞開發相對應影像系統，有效即時觀察細胞樣態。

NexCulture與臺灣的路明思生技合作，開發AI物聯網即時監控細胞培養箱，即時觀察細胞樣態。(攝影/吳培安)