專訪澳洲血腫專家Constantine Tam

對抗淋巴瘤抗藥突變困境 異體CAR-T細胞將成下一波治療革命

撰文記者 吳培安
日期2023-06-30
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澳洲蒙納許大學血液腫瘤科教授及澳洲Alfred Health 淋巴瘤團隊負責人Constantine Tam。(攝影/彭梓涵)

針對血液腫瘤耐受性突變、使得既有藥物失去效力的治療挑戰,本刊專訪澳洲蒙納許大學血液腫瘤科教授及澳洲Alfred Health 淋巴瘤團隊負責人Constantine Tam,以及致力於腫瘤學創新藥物研發、近期也跨入細胞治療的百濟神州(BeiGene)副總裁暨細胞治療研發中心黃士銘,分享血液腫瘤細胞治療的新趨勢,以及醫師如何與跨國藥廠合作,將創新療法帶給血液腫瘤患者。

撰文/吳培安


血液腫瘤治療發展日新月異,各式機制的小分子藥、專一性更高的標靶藥物陸續獲批上市,如今患者除了傳統化療以外,增添了許多治療選項。然而隨著時間過去,腫瘤依然可能會發展出耐受性突變(Resistant Mutations),使得既有的藥物失去效力。

針對血液腫瘤治療的挑戰,本刊專訪澳洲蒙納許大學血液腫瘤科教授及澳洲Alfred Health 淋巴瘤團隊負責人Constantine Tam,以及全球20大致力於腫瘤醫學、近期也跨入細胞治療的百濟神州(BeiGene)副總裁暨細胞治療研發中心黃士銘,分享血液腫瘤細胞治療的新趨勢,以及醫師如何與跨國藥廠合作,將創新療法帶給血液腫瘤患者。

近十幾年快速興起的細胞治療(Cell Therapy),是當前最備受注目、有望克服腫瘤耐受性突變的次世代解方之一。特別是嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)展現出的效果,更成為血腫科醫師在多線治療失敗後,使出的最後一道「殺手鐧」。

不過,CAR-T並非神藥,仍有許多懸而未決的挑戰,特別是CAR-T療程相當昂貴。例如在去(2022)年,臺灣首位完成CAR-T治療的血癌兒童患者,其治療費用就高達1,000多萬新臺幣,若無健保給付,對患者及其家庭來說,都是非常沉重的負擔。

CAR-T細胞療法:血癌治療殺手鐧 

Constantine Tam的研究聚焦在淋巴癌,為患者帶來傳統化療以外的可能性。其自投入血液腫瘤研究迄今,累積了超過195篇學術發表、獲引用次數超過7千次的醫學研究實績。

他研究過的癌症,遍及了慢性淋巴細胞性白血病(CLL)及多種淋巴瘤,例如:被套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(WM)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞瘤(DLBCL)等。

Tam在白血病(Leukemias)和淋巴瘤(Lymphomas)的創新療法開發也相當活躍,實績包括參與了BeiGene自主研發BTK抑制劑zanubrutinib (BGB-3111)的全球臨床研發工作,執行了全球首份ibrutinib和venetoclax併用療法的研究,以及參與多種血癌創新藥物研發計畫,例如免疫調節劑lenalidomide,以及標靶藥物ibrutinib、ABT-199、IPI-145等備受注目的小分子藥物。

另一方面,Tam也站在細胞治療前線,負責執行CAR-T療法 Tisagenlecleucel (CTL-019),在澳洲的B細胞淋巴瘤樞紐性臨床試驗「JULIET」;近期,他持續和BeiGene合作、成為顧問醫師,並以開發新一代CAR-T療法為目標。

「我有幸參與了全球第一個獲批的CAR-T產品在澳洲的臨床試驗研究,見證了CAR-T在侵略性淋巴癌上的效果,加深了我對細胞治療的信心。現在,面對腫瘤出現耐受性突變、或是其他療法都束手無策的淋巴癌患者,我們就會考慮採用CAR-T。」Tam說。

不過,Tam表示,雖然CAR-T確實能在患者體內發揮功效、且具備治癒(Cure)的希望,但根據他的臨床觀察,接受CAR-T治療的淋巴癌患者之中,每三人之中通常只有一人會出現治療效益,其他兩名患者還是需要另尋出路。

異體CAR-T細胞療法為解方 標準化製程成降價關鍵

除了臨床療效的挑戰,Tam進一步指出,目前全球獲批的CAR-T療法,全都是自體細胞療法(Autologous Cell Therapy)。患者必須先在獲得核可的醫療機構中抽血,將血液樣本送到細胞治療產品開發商的實驗室,進行病毒載體和基因工程操作,最後再送回醫療機構,由醫師為患者輸注。

「這就好比你今天需要一台汽車,但汽車行老闆告訴你,他必須先做出所有零件,裝起來大概需要一年,還要收你10億美元。而這就是現在血癌患者使用自體細胞CAR-T的現實,因為,所有的CAR-T『零件』都必須在實驗室製造,而且通常都在海外,有的患者付不起,或是可能在等待的過程中就不幸離世了。」Tam說。

且根據慢性淋巴細胞性白血病學會創辦人Brian Koffman指出,CAR-T細胞療法的價格約在50~100萬美元之間,是聯邦醫療保險(Medicare)所診斷關聯藥物(Diagnosis-Related Drugs)中要價最昂貴的藥物。

Tam指出,現在的CAR-T療程過於繁複、不夠永續(Sustainable),加上價格居高不下,因此,細胞治療的未來,勢必追求現成即用(Off-The-Shelf)的異體細胞療法(Allogenic Cell Therapy)。

「而異體細胞治療,就像是走進車行裡,直接挑一台你想要的、付錢就走,不用等店家組裝一年,更重要的,是價格負擔得起;對店家來說,也因為不需要幫客人量身打造,所以一次可以做幾千台品質一樣好的車,成本可以降低。」Tam說。

iPSC、基因編輯技術  創造細胞治療無限可能

黃士銘也認為,降低CAR-T產品價格、讓患者都負擔得起的關鍵,就在於生產的標準化程序(Standard Procedure)。

「現有的CAR-T細胞因為是用患者的細胞加以改造,但患者的細胞品質和特性可能都不一樣,進而影響到最終的治療成敗。如果能用同一種細胞當成起始材料(Starting Material),加上同樣的製程條件,就能生產出一致化(Unified)的產品,克服自體細胞治療的挑戰,創造患者負擔得起的細胞藥物(Cellular Medicine)。」黃士銘說。

Tam進一步表示,透過現在進展快速的基因編輯技術,除了有機會創造出理想的細胞株作為起始材料――例如具有無限生長分化能力的誘導型多潛能幹細胞(iPSC),也有機會透過基因工程修改CAR-T細胞的CAR結構、讓CAR-T細胞活得更久,或是移除CAR-T細胞上的免疫標誌、降低患者的免疫排斥。

「基因編輯技術的快速發展,加上我們既有的生物學知識,細胞治療將會變得無限可能!我們相信,細胞治療總有一天也能像抗體或小分子藥一樣。」黃士銘說。


澳洲蒙納許大學血液腫瘤科教授Constantine Tam (左) 希望透過與跨國藥廠合作,將創新療法帶給血液腫瘤患者。右為BeiGene副總裁暨細胞治療研發中心負責人黃士銘。(圖/ BeiGene提供)

Bench-to-Bed、Bed-to-Bench  雙向良性循環

除了細胞療法,Tam也和BeiGene合作次世代BTK抑制劑的開發計畫。Tam興奮地表示,該藥在臨床試驗中顯示出比ibrutinib來得更低的脫靶效應(Off-The-Target)、專一性更佳,副作用來得更少,且已經透過兩項獨立的頭對頭(Head-To-Head)隨機化臨床試驗證明。

黃士銘表示,雖然這幾年血液癌症在藥物開發上,已經有很大的進展,但論及未來趨勢,細胞療法依然會是重要的支柱,因此,BeiGene投注大量資源、建構細胞療法平台,為的就是將更多可能性帶給血癌患者。

「和BeiGene合作最令人印象深刻的,是他們對醫師的回饋相當重視,而且決策群層級反應的速度也很快。我認為,除了Bench-to-Bed (實驗室到臨床),Bed-to-Bench也非常重要,透過這種良性的雙向循環,才能為患者真正帶來最大的治療效益。」Tam說。

此外,Tam也表示,BeiGene的執行力和速度,也令他十分深刻。「不到兩年前,BeiGene的細胞治療研發中心的基地還是空空如也,現在已有世界級管理的實驗室,有了資源投入、快速的行動,加上臺灣的科學人才,我相信這些要素,都將讓BeiGene的開發速度獲得領先優勢。」

「我強烈相信,CAR-T總有一天能夠成為治癒所有癌症的希望。現在CAR-T在血癌中展現出來的功效,還只是漫漫長路的第一步,但有朝一日,當我們能夠更加純熟地使用這些小分子藥、免疫治療和CAR-T時,就可以直接用這些副作用更少的方式治療癌症。總有一天,就不再需要化療!」Tam期許。

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 106