近日，澳洲墨爾本大學研究人員針對靶向β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)的阿茲海默症藥物進行系統性文獻回顧與統合分析，其中包含衛采(Eisai)/百健(Biogen)抗體藥物lecanemab，分析顯示lecanemab與安慰劑相比，會造成高達28%的腦容量減少，該研究發表於《Neurology》，是首個彙整阿茲海默症藥物眾多研究數據的文章，並發現腦萎縮與藥物引起的副作用─腦腫脹有關。
 
衛采/百健的抗體藥物lecanemab在今年1月份獲得美國食品藥物管理局(FDA)加速批准，而FDA計劃在7月召開是否給予lecanemab完全批准的諮詢委員會會議。
 
該研究在PubMed、Embase和Clinicaltrial.gov等數據庫中搜尋靶向Aβ阿茲海默症藥物的臨床試驗，總共有約一萬名參與臨床試驗的受試者，研究人員以兩項標準選擇納入分析的臨床試驗。
 
第一標準為接受靶向Aβ藥物隨機對照臨床試驗的患者，並且這些藥物已經證實有利於改變與Aβ相關至少一種生物標誌物，第二為透過MRI顯示患者至少有一個大腦區域的體積發生變化；最終搜尋到145項臨床試驗，只有31項納入分析。
 
其中，靶向Aβ的單株抗體包含lecanemab，以及衛采/百健先前在2021年獲FDA批准、爭議性很高的aducanumab，以及其他正在臨床試驗中的抗體藥物；而此次研究分析的31項臨床試驗中，有16項包含上述的抗體藥物。
 
研究結果發現，在針對每項臨床試驗的最高劑量組中，分析藥物對海馬迴、腦室、全腦的影響發現，不同類別的藥物所誘導大腦體積變化的速度不同，分泌酶抑制劑(Secretase inhibitors)會加速海馬迴和全腦的體積變化，
 
研究分析還顯示，衛采/百健的lecanemab和另一種目前正在臨床3期試驗、禮來(Eli Lilly and Company)的 donanemab，兩款藥物都會加速全腦容量的減少。在藥物最高劑量的兩項大型 lecanemab 試驗中，大約治療18個月後，治療組相對於安慰劑組平均高達28%的腦容量減少，代表大腦體積損失了5.2 mL。
 
分析指出，類澱粉蛋白抗體、而非分泌酶抑制劑，會導致腦室體積增大，代表腦室充滿了額外的液體，這是當腦室附近的腦組織萎縮時才會發生的情況。在服用現在批准劑量的lecanemab患者中，腦室大小比服用安慰劑的人增加了36%，即增加了1.9 mL。
 
此外，研究人員接著研究會造成類澱粉蛋白相關影像異常(ARIA)的腦腫脹和出血是否與大腦其他變化有關，在衛采的關鍵臨床試驗中，898名受試者服用lecanemab，有21%的人發生了ARIA，安慰劑組則為9%，大多數的患者沒有出現任何症狀，但有至少兩名患者在腦部大量腫脹與出血下死亡。
 
研究也發現，單株抗體藥物則會加速腦室體積擴大，且腦室容積與造成ARIA的頻率之間存在關聯性。
 
研究人員指出，從分析來看，接受靶向Aβ藥物治療的輕度認知障礙受試者會比沒有接受治療的受試者，提早8個月出現阿茲海默症典型的腦容量體積縮小。
 
該研究顯示出靶向Aβ藥物會加速腦萎縮，並具有長期損害大腦健康的風險。
 
如果衛采/百健抗體藥物lecanemab在澳洲申請批准，此項研究的神經科學家Scott Ayton將擔任顧問委員，他對研究結果感到十分震驚並表示，會在顧問委員會上提出這些重要數據，他認為藥物造成腦損傷的可能性被完全忽視。
 
但衛采的發言人表示，雖然在lecanemab關鍵臨床試驗中，接受治療的受試者確實比安慰劑的受試者，大腦皮質體積萎縮程度更大，但是，大腦萎縮並不一定代表不好，有可能是因為抗體藥物清除了大腦中的Aβ，並降低了發炎反應所導致。
 
美國南加州大學凱克醫學中心(Keck Medicine of USC)的阿茲海默症中心主任Lon Schneider認為，衛采的說法純屬猜測，雖然我們目前並不能確定其中的機制，但當醫師看到MRI影像上出現腦萎縮，通常認為是不好的。
 
參考資料：https://www.science.org/content/article/promising-alzheimer-s-therapy-and-related-drugs-shrink-brains
論文：https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207156
 
(編譯/李林璦)