mRNA療法監管新里程碑：英國MHRA針對個人化mRNA癌症免疫療法發布新指引

日期2025-03-24

圖為資策會科技法律研究所楊子平法律研究員(照片來源：環球生技資料庫)

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個人化mRNA癌症免疫療法的發展契機與優勢

隨著mRNA平台技術在COVID-19疫苗中取得巨大成功，癌症的免疫療法也迎來重大突破，其關鍵在於以mRNA產生癌細胞特有的標靶，新生抗原(Neoantigens)正是這種理想的標靶。新生抗原是因癌細胞基因突變而產生的異常蛋白質，每個病人的腫瘤都有獨特的基因突變圖譜，因此其新生抗原也各不相同。因應此概念，個人化mRNA癌症免疫療法也隨之而生：首先，針對病人腫瘤組織定序、識別特異性的新生抗原；接著，設計編碼新生抗原的mRNA序列，並透過LNP等載體送入病人體內表現，進而活化病人的免疫系統辨識，最終摧毀癌細胞。

相較於免疫查核點抑制劑，個人化mRNA癌症免疫療法可以針對病人腫瘤特異性的新生抗原，提高治療的精準度和有效性，且生產平台相對快速和靈活，可以應對腫瘤的異質性和突變速度；而與CAR-T比較起來，則因不涉及病毒載體或與外源基因的表現，安全性更高。

然而，這種新療法目前尚有諸多挑戰。從定序病人腫瘤基因、預測新生抗原到mRNA的設計與生產，過程涉及複雜的技術與生物資訊學分析。現有的監管框架主要針對大規模生產的標準化藥品，無法完全適用。FDA與EMA皆尚未特別針對mRNA療法訂定相關指引，目前係以基因療法的相關指引將mRNA療法納入監管。

英國MHRA發布《個人化mRNA癌症免疫療法指引》草案

英國藥物及保健產品管理局(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA)在此背景下，於2025年2月發布《個人化mRNA癌症免疫療法指引草案》(Draft guideline on individualised mRNA cancer immunotherapies)，意為這類新興療法的開發與監管，提供一個清晰且全面的框架。指引草案徵求意見至2025年3月31日。本指引草案涵蓋多項重要的監管議題，以下重點簡述：

1. 監管分類：

目前個人化mRNA癌症免疫療法的上市途徑將被歸類為先進療法藥品 (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs)，子分類為基因療法(Gene Therapies)。
考量到在實務風險上，mRNA療法並不像傳統的基因療法會將外源基因整合到病人的基因組中，故MHRA將考慮為不編輯病人基因的核酸療法新增ATMP子分類，以讓監管要求能與風險程度匹配，避免多餘的監管障礙。
目前化學合成的寡核苷酸以化學藥品的方式進行監管。考慮未來可能會有不依賴體外轉錄(in vitro transcription, IVT)等生物合成方式製造mRNA的技術，MHRA也考慮將化學合成的 mRNA療法歸類為ATMP，以確保其能遵循必要的相關規範。

2. 病人樣本的收集、儲存與分析：

引草案要求病人樣本收集與儲存的監管應遵循英國《人體組織法案 2004》(Human Tissue Act 2004) 或《蘇格蘭人體組織法案 2006》(Human Tissue (Scotland) Act 2006)，但指引草案未提及《人體組織法規 2007》(Human Tissue Quality and Safety for Human Application Regulations 2007)，因為從病人身上收集的樣本不構成最終產品的一部分，也不是產品的起始材料。
產品設計涉及生物資訊學分析以及新生抗原識別與選擇。指引草案強調，所有流程都必須維持高度的可追溯性，確保病人樣本、基因序列與最終產品之間的連結。

3. 使用人工智慧技術的監管注意事項：

用於分析病人基因資料，識別、選擇新生抗原的人工智慧(AI)。可以根據醫療器材或體外診斷路徑進行監管。
用於自動化和加速製造過程的AI工具則應該受到藥品優良製造規範(GMP)監管。更變生產過程中的AI工具，也必須評估其對產品安全性與有效性的影響。

觀察重點

本指引草案中特別值得注意，MHRA考慮為個人化mRNA癌症免疫療法增加新的ATMP子分類以跟傳統基因療法做出區隔。這點呼應了歐盟《醫藥品包裹》（Pharmaceutical Package）修訂版草案預計更動基因治療藥品定義(圖1)，將mRNA相關療法與傳統基因療法做出區分(mRNA療法為第二型，傳統基因療法為第一型)。兩者都顯示了監管機關漸漸對mRNA療法的作用機制有更細緻深入的了解，並依據實質的安全性考量作出區別。未來在國際間mRNA療法的相關監管很可能會隨此趨勢，制定出與傳統基因療法不一樣規範要求，值得後續追蹤觀察。