近日,澳洲墨爾本大學研究人員針對靶向β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)的阿茲海默症藥物進行系統性文獻回顧與統合分析,其中包含衛采(Eisai)/百健(Biogen)抗體藥物lecanemab,分析顯示lecanemab與安慰劑相比,會造成高達28%的腦容量減少,該研究發表於《Neurology》,是首個彙整阿茲海默症藥物眾多研究數據的文章,並發現腦萎縮與藥物引起的副作用─腦腫脹有關。
衛采/百健的抗體藥物lecanemab在今年1月份獲得美國食品藥物管理局(FDA)加速批准,而FDA計劃在7月召開是否給予lecanemab完全批准的諮詢委員會會議。
該研究在PubMed、Embase和Clinicaltrial.gov等數據庫中搜尋靶向Aβ阿茲海默症藥物的臨床試驗,總共有約一萬名參與臨床試驗的受試者,研究人員以兩項標準選擇納入分析的臨床試驗。
第一標準為接受靶向Aβ藥物隨機對照臨床試驗的患者,並且這些藥物已經證實有利於改變與Aβ相關至少一種生物標誌物,第二為透過MRI顯示患者至少有一個大腦區域的體積發生變化;最終搜尋到145項臨床試驗,只有31項納入分析。
其中,靶向Aβ的單株抗體包含lecanemab,以及衛采/百健先前在2021年獲FDA批准、爭議性很高的aducanumab,以及其他正在臨床試驗中的抗體藥物;而此次研究分析的31項臨床試驗中,有16項包含上述的抗體藥物。
研究結果發現,在針對每項臨床試驗的最高劑量組中,分析藥物對海馬迴、腦室、全腦的影響發現,不同類別的藥物所誘導大腦體積變化的速度不同,分泌酶抑制劑(Secretase inhibitors)會加速海馬迴和全腦的體積變化,
研究分析還顯示,衛采/百健的lecanemab和另一種目前正在臨床3期試驗、禮來(Eli Lilly and Company)的 donanemab,兩款藥物都會加速全腦容量的減少。在藥物最高劑量的兩項大型 lecanemab 試驗中,大約治療18個月後,治療組相對於安慰劑組平均高達28%的腦容量減少,代表大腦體積損失了5.2 mL。
分析指出,類澱粉蛋白抗體、而非分泌酶抑制劑,會導致腦室體積增大,代表腦室充滿了額外的液體,這是當腦室附近的腦組織萎縮時才會發生的情況。在服用現在批准劑量的lecanemab患者中,腦室大小比服用安慰劑的人增加了36%,即增加了1.9 mL。
此外,研究人員接著研究會造成類澱粉蛋白相關影像異常(ARIA)的腦腫脹和出血是否與大腦其他變化有關,在衛采的關鍵臨床試驗中,898名受試者服用lecanemab,有21%的人發生了ARIA,安慰劑組則為9%,大多數的患者沒有出現任何症狀,但有至少兩名患者在腦部大量腫脹與出血下死亡。
研究也發現,單株抗體藥物則會加速腦室體積擴大,且腦室容積與造成ARIA的頻率之間存在關聯性。
研究人員指出,從分析來看,接受靶向Aβ藥物治療的輕度認知障礙受試者會比沒有接受治療的受試者,提早8個月出現阿茲海默症典型的腦容量體積縮小。
該研究顯示出靶向Aβ藥物會加速腦萎縮,並具有長期損害大腦健康的風險。
如果衛采/百健抗體藥物lecanemab在澳洲申請批准,此項研究的神經科學家Scott Ayton將擔任顧問委員,他對研究結果感到十分震驚並表示,會在顧問委員會上提出這些重要數據,他認為藥物造成腦損傷的可能性被完全忽視。
但衛采的發言人表示,雖然在lecanemab關鍵臨床試驗中,接受治療的受試者確實比安慰劑的受試者,大腦皮質體積萎縮程度更大,但是,大腦萎縮並不一定代表不好,有可能是因為抗體藥物清除了大腦中的Aβ,並降低了發炎反應所導致。
美國南加州大學凱克醫學中心(Keck Medicine of USC)的阿茲海默症中心主任Lon Schneider認為,衛采的說法純屬猜測,雖然我們目前並不能確定其中的機制,但當醫師看到MRI影像上出現腦萎縮,通常認為是不好的。
參考資料:https://www.science.org/content/article/promising-alzheimer-s-therapy-and-related-drugs-shrink-brains
論文:https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207156
(編譯/李林璦)
首個阿茲海默症藥物統合分析!點名衛采/百健lecanemab恐造成腦萎縮
撰文記者 李林璦
日期2023-04-10
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首個阿茲海默症藥物統合分析!點名衛采/百健lecanemab恐造成腦萎縮