2023年美國癌症研究協會(AACR)年會在4月14日至19日盛大展開，難成藥靶點KRAS G12C突變得癌症相關研究仍是目前熱門領域，禮來(Eli Lilly)旗下Loxo Oncology, Inc就在會議中發表其靶向KRAS G12C突變實體癌患者的抗體藥物LY3537982臨床1期試驗數據；美國MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)研究人員也發現，若患者KRAS G12C突變再加上同時有3種腫瘤抑制基因──KEAP1、SMARCA4和CDKN2A發生突變時，癌症的病程惡化較快。
 
除了眾所矚目的KRAS G12C領域之外，美國西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)旗下Tisch癌症中心研究人員也在會議中發表，一種變革性的誘導型多潛能幹細胞(iPSC)模型，可在動物體內模擬患者的病程發展，有助於急性骨髓性白血病(AML)創新療法開發與機制的研究。
 

禮來擠進KRAS G12C抑制劑熱門領域！ 臨床1期數據積極

 
禮來旗下Loxo Oncology, Inc在會議中發表了其靶向KRAS G12C突變實體癌患者的抗體藥物LY3537982臨床1期試驗數據，不僅療效積極，且安全性高。
 
該臨床試驗共納入84名受試者，進行LY3537982單一療法，在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，其中8名先前未接受過KRAS抑制劑治療的患者，總緩解率(ORR)達38%，疾病控制率(disease control rate, DCR)達88%；而在先前接受過KRAS抑制劑治療的14名患者中，如接受過安進(Amgen)的Lumakras(sotorasib)以及Mirati Therapeutics的Krazati(adagrasib)治療，ORR為7%，DCR為64%。
 
Loxo執行長Jake Van Naarden表示，由於已經有針對非小細胞肺癌的KRAS抑制劑獲批准，因此非小細胞肺癌的患者群是這次試驗中人數最少的族群，能夠進行比較的數據也較少，但還是可以一瞥LY3537982在其他癌症中的療效。
 
LY3537982在20名大腸直腸癌受試者中，ORR為10%，DCR達90%；在胰腺癌患者中ORR為42%，DCR達92%；在其他癌症中，包含卵巢癌和頭頸癌中，ORR為52%，DCR為95%。
 
而在聯合治療中，9名未接受過KRAS抑制劑治療的患者，接受LY3537982和PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑Keytruda聯合治療後，ORR為78%。
 
Loxo醫療長David Hyman承認，這些聯合療法的療效數據還是屬於早期階段，但還需要許多安全數據，目前在單藥治療組中主要出現第1、2級事件，但沒有嚴重肝毒性。
 
Van Naarden表示，這次臨床試驗的數據關鍵在於，在接受LY3537982治療前服用過KRAS G12C抑制劑的患者是否具有良好的安全性，因為療效與安全性是相互關聯的，若因為安全問題而不能堅持長期服藥，療效就會大打折扣，而以臨床數據來看，LY3537982的效力提高10倍，劑量約為現有藥物的五分之一。
 

MD安德森研究：KRAS G12C突變患者 併3基因突變 癌症惡化較快

 
美國MD安德森癌症中心研究人員也積極研究KRAS G12C突變，結果發現，若再加上同時有3種腫瘤抑制基因──KEAP1、SMARCA4和CDKN2A發生突變時，會讓KRAS G12C突變患者的無惡化存活期(PFS)時間縮短。該研究發表於《Cancer Discovery》。
 
該研究是迄今涵蓋最多以各種藥物治療KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者的臨床研究，包含安進的Lumakras(sotorasib)以及Mirati Therapeutics的Krazati(adagrasib)進行治療。
 
由於大多數患者無法透過單一療法就達到長久的控制疾病，患者的PFS約為6-7個月。因此，研究人員為了瞭解與KRAS G12C抑制劑的反應或抗藥性，共招募美國和歐洲21個臨床試驗中心424名患者，分別接受adagrasib或sotorasib單藥治療。
 
結果發現，總緩解率為34%，PFS為5.2個月。使用哪個特定KRAS G12C抑制劑與臨床試驗結果之間並沒有顯著關聯。
 
研究人員進一步比較PFS達6個月以上以及PFS在3個月以下的患者發現，PFS時間短的患者，同時具有KEAP1、SMARCA4和CDKN2A突變的比例較高，約佔全部患者的三分之一，佔PFS時間3個月以下患者的一半。
 
研究人員指出，這項研究有助於了解哪些治療策略可能對於某些基因突變患者最有效果，同時，也正在積極開發新的KRAS G12C抑制劑聯合療法與免疫療法。
 

首創完全模擬人類AML iPSC模型 助力疾病機制、創新療法研發

 
美國西奈山伊坎醫學院旗下Tisch癌症中心研究人員研究開發出一種變革性的iPSC模型，可在動物體內模擬患者的病程發展，有助於急性骨髓性白血病創新療法與機制的研究，並已發表於《Blood Cancer Discovery》上。
 
研究人員開發了一種針對癌細胞的重編程方法，並運用15名AML患者細胞重新編程為iPSC後，這些AML-iPSC保留了患者的遺傳基因體，並產生具有白血病基因表型特徵的可移植造血細胞。
 
更重要的是，研究人員發現，在異體移植後，AML-iPSC會在動物模型中忠實地呈現患者的反應，模擬患者從健康到惡性腫瘤前期、後期不同疾病階段的細胞狀態。
 
如此一來，研究人員可以透過AML-iPSC模型來分離出FLT3-ITD突變對AML患者的影響，未來有望改變AML和其他癌症的基礎與臨床前研究。研究人員指出，由於來自骨髓或血液的AML細胞在體外存活率很低，目前的動物模型也不能提供準確的AML模型。
 
研究人員指出，這是首次創建出與患者身上發現的AML幾乎相同的模型，並且可以準確地代表實驗室細胞培養模型、動物模型與患者。目前已將多個品系動物模型分發給其他研究人員，將進一步針對白血病發病機制與藥物反應進行多項研究。
 
參考資料：https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-challenges-amgen-mirati-early-kras-data-heading-field-much-less-crowded-it-seems
https://bioengineer.org/aacr-mutations-in-three-key-genes-associated-with-poor-outcomes-in-lung-cancer-patients-treated-with-kras-g12c-inhibitors/
https://www.genengnews.com/topics/cancer/aacr-news-human-acute-myeloid-leukemia-reportedly-closely-mimicked-for-first-time-by-transformative-models/

 (編譯/李林璦)