自2022年12月，美國總統拜登(Joe Biden)簽署了「美國食品藥物管理局現代化法案2.0」(FDA Modernization Act 2.0)，使得藥物開發者不強制規定動物實驗測試新藥以取得批准以來，大大加速了其他替代技術的產學研發展，例如類器官(organoids)和器官晶片(organs-on-chips)，卻也將藥物開發者和科學家推向了混雜的適應過渡期。
 
使用其他替代方案取代動物模型、用於藥物測試，不僅為藥物開發商新增了能夠使用的模型種類，還能夠為藥物開發者省下數百萬美元購買、維持幾千隻老鼠或其他哺乳動物的花費，也迴避了動物實驗的倫理爭議。特別是使用人類初代細胞(primary cells)做測試的研究，更被形容為「第0期臨床試驗」。
 
美國FDA現代化法案2.0的上路，帶動美國國內的動物實驗廢除法規，例如美國的環境保護局(Environmental Protection Agency)，計畫在2035年廢除掉動物測試研究，但仍保有一些例外情形。
 
而在臺灣，致力於提供臨床前資源、支持國內研究團隊完成計畫的國家實驗動物中心，中心主任秦咸靜也在今年7月的公開演講中表示，為呼應全球實驗動物3R原則——取代(Replacement)、減量(Reduction)、精緻化(Refinement)的未來趨勢，今年底將正式成立器官晶片實驗室，未來也將引入更多的離體試驗(ex vivo)環境的研發認證平台。
 

美國業界觀察：實驗動物替代方案接受度緩慢、但在穩定前進中

 
致力於再生醫學開發的LifeNet Health，除了組織移植相關再生醫學，也提供用於藥物功效性測試的人類細胞或組織解決方案，特別是肝細胞的體外模型開發。該公司表示，降低動物實驗新政的接受度雖然相對緩慢，但是穩定前進中。
 
LifeNet Health開發的2D+肝臟系統產品TruVivo，使用了來自捐贈者的肝細胞、內皮細胞、間質細胞等人類初代細胞，作為肝臟微結構及功能的體外模擬模型，在今年4月推出，並獲得了百靈佳殷格翰(Boehringer Ingelheim)、Corteva Agriscience合作、應用在研究之中。
 
而像是國際最知名的器官晶片開發者Emulate，也在新政上路後，獲得了跳躍性的進展。Emulate在去年12月時，於《Nature Communications Medicine》上發表了肝臟器官晶片最新研究，說明該模型能準確辨識出87%可能造成肝損傷的小分子候選藥；今年6月又在《Expert Opinion Drug Discovery》上發表將肝臟器官晶片數據整合到藥物決策程序中的研究，藉此提供指南和建議，也讓器官晶片領域更加前進。
 
Emluate目前研發的器官晶片系列，包含了腦、腸、腎、肝、肺等，可應用在藥物安全性、毒性及功效性研究；其客戶也可以利用Emulate的基礎晶片技術，根據疾病類型，打造自己要的器官晶片。
 
Emulate執行長Jim Corbett表示，自降低動物實驗新政上路後8個月以來，其總營收較去年同期成長了40%，設備的銷售額也攀升了90%，其設備、服務及消耗品客戶中有45%為新客戶，相較於去年成長了35%。
 
除了製藥產業，政府單位和學研界也對器官晶片越來越有興趣。Corbett表示，越來越多人轉入這個領域，使用器官晶片技術，並加入他們的工作流程中，看看能否為研究增加價值，同時也接受相關的訓練，並認知到建立自有(in house)能力的重要性。
   

人類模組落實臨床前試驗關鍵：證據資料庫待充實、取證上市產品當示範

 
事實上，有高達90%的候選新藥在通過動物試驗後，都在人體臨床試驗中以失敗告終。專家認為，這可能是因為實驗動物和人類在解剖學、生物學、疾病機制途徑上存在物種差異，而這些是近似人類的模組能夠提供互補的地方，特別是使用人類初代細胞的研究模組。
 
一份2015年刊登在《Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics》學術期刊，也提供了研究證據。該研究指出，有多達114種治療中風的療法，在動物試驗中都表現良好，但最後都在人體試驗中失敗，其他還有肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、阿茲海默症和癌症，一開始在動物模型中都看起來很有效。
 
還有一些其他的原因，也影響到動物實驗替代方案的落實。LifeNet Health生命科學產品開發副總裁Sharon Collins Presnell表示，藥物開發者擔心這會增加證明安全性、有效性的負擔，這包含了額外購買用於臨床前測試的新設備，以及讓研究人員熟悉所需的訓練。
 
還有一個最重要的原因，便是研究人員已經習慣使用某些特定模組，來回答某些研究問題，不希望在研究實務上被影響。畢竟，動物實驗從1930年代就建立、迄今已有近百年歷史，許多動物模型已經充分建立鑑別、經驗證過的方法學及資料庫，但人類模型(human model)的臨床前研究模組所累積的數據與證據依然匱乏，讓科學家在使用上仍有疑慮，而這就是LifeNet Health、Emulate等公司能夠投入優化、引領整體領域前進的任務。
 
業界預期，短期內可能會出現動物試驗、再加上一些新模組的混合模式，但動物實驗不會馬上完全消失，或許會採取要求兩項動物實驗時，其中一項被換成器官晶片的方式，這樣實驗用動物的量就會減少。
 
Corbett表示，像是器官晶片這樣的替代性技術，需要新的決策框架，也需要更多時間充實參數。接下來將會經過一段轉型期，從事研究的公司、學術界和法規監管單位會需要持續改善、驗證這些模組，並幫助科學家好地了解這些模組如何與他們的計畫接軌。
 
Presnell也表示，就像COVID-19疫苗，業界還需要第一批完全、或是部分採用人類模型的上市產品，讓大家勇於採用這些技術。此外，來自政府法規的支持也很重要，例如在馬里蘭州就頒布了一條新法律，要求動物實驗室必須資助替代模型的研究基金，並將科學家組織起來，一起思考如何為動物模型替代方案建立新的研究和法規框架。
 

動物實驗替代方案風潮 臺灣跟上了嗎？ 

 
目前在臺灣已知投入器官晶片研發的團隊，學研界有知名再生醫學先驅謝清河，利用誘導型多潛能幹細胞(iPS細胞)，開發能夠代表臺灣人基因型的心臟組織晶片；以及陽明交大生醫工程所陳冠宇研發肺器官晶片，用於模擬人體肺部組織與吸入性試驗的反應，其也在首屆「莫德納台灣mRNA前瞻新創獎」中脫穎而出獲獎。
 
其他國內仿生類器官、腫瘤類器官晶片或是類器官體外篩藥平台開發者，還包括了：昱星生技、諭泰生技、精拓生技、基可生醫、科邁基因科技、長聖國際生技、加樂生醫、方圓生醫、精準生技、清大化工系黃振煌教授團隊等。
 
參考資料：
https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/after-mod-2-0-what-can-be-done-to-boost-adoption-of-alternatives-to-animal-models/
 
(編譯 / 吳培安)