近(24)日，荷蘭基因療法公司UniQure宣布，其開發的亨丁頓舞蹈症(HD)的腦內注射基因療法AMT-130，在一項關鍵的臨床一/二期試驗中證實，患者在治療後36個月病程進展減緩約75%，達到試驗主要終點，這是亨丁頓舞蹈症首個在人體試驗中展現「病程減緩」療效的療法。UniQure計畫在2026年第一季向美國食品藥物管理局(FDA)申請藥物上市許可。
 

高劑量組 疾病進程減緩75%

 
這項臨床一/二期試驗共納入29名患者，分別接受低劑量或高劑量AMT-130基因療法。此次公布的數據來自12名高劑量組患者，在治療後36個月接受評估，並與自然病史資料集進行比較的結果。
 
臨床結果顯示，在主要終點統一亨丁頓舞蹈症評分量表(UHDRS)評估上，AMT-130高劑量治療組的病程進展顯著減緩75%。具體而言，治療組患者的UHDRS平均下降0.38分，而自然病史資料中的患者則下降1.52分，結果達到主要終點。
 
同時，AMT-130在次要終點整體功能容量(TFC)上也展現出療效。TFC主要反映患者在日常生活中維持獨立功能的能力，結果顯示，AMT-130高劑量治療組患者的TFC平均下降0.36分，而自然病史資料集的患者則下降0.88分，顯示接受基因治療的患者病程進展減緩了約60%。
 
此外，在運動與認知功能等多項指標上也呈現正向趨勢。同時，腦脊髓液中神經退化性疾病的重要生物標記——神經絲輕鏈蛋白(NfL)也下降了8.2%。
 

採用自然史資料庫 提高罕病研究成功率 

 
AMT-130的臨床試驗最早於2022年啟動，當時在一項歐洲開放標籤的臨床一/二期臨床試驗中，兩組患者因出現多種症狀而暫停用藥，其中三名患者甚至因症狀入院，基於安全性考量，安全監測委員會建議暫停試驗，但同年11月又獲委員會建議恢復試驗。
 
最初公布的數據因也「雜亂難解」而備受質疑。不過，近年罕病藥開發趨勢逐漸傾向利用自然史資料庫，透過傾向分數匹配(propensity score matching)選出對照組，而非傳統的隨機分配。uniQure也嘗試以「自然歷史對照組」設計，並在2024年12月公布的中期研究中，展現出相對積極的數據。
 
AMT-130採用腺相關病毒第5型(AAV5)作為載體，內含針對亨廷頓基因的突變型mutant HTT設計的小型RNA干擾元件(microRNA, miHTT)，目標是抑制突變型HTT mRNA的表現，從而降低有害的突變型HTT蛋白含量。此設計並非針對突變等位基因(allele-specific)，而是整體降低HTT的表現量，包括突變與野生型。
 
此外，為了使病毒在目標腦區達到有效濃度，AMT-130需要透過開顱手術，並透過即時MRI導引來精確將病毒注入雙側紋狀體，以確保多點、多體積區域覆蓋。
 
不過目前由於試驗患者數量少，AMT-130是否能維持十年以上的療效，或是否有遲發性副作用，例如對野生型HTT抑制的潛在功能風險，仍待觀察。
 
資料來源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/uniqure-hopes-launch-1st-huntingtons-gene-therapy-next-year-following-phase-12-success

(整理編譯/彭梓涵)