2007年，日本京都大學山中伸彌(Yamanaka Shinya)以及美國威斯康辛大學麥迪遜分校的湯姆森(James A. Thomson)，兩個團隊分別都發現了將人體細胞回復成胚胎狀態的方法，正常的人類皮膚細胞可經由遺傳上的重新設定而轉變成誘導型多功能幹細胞(induced Pluripotent Stem Cell,iPSC)。

這種誘導而來的多能性幹細胞很快取代胚胎幹細胞(ESC)，吸引國際科學家投入研究熱潮，也將iPSC發展無形中分成了美、日兩大陣營。

iPSC 美、日兩大陣營

2012年，山中伸彌因為率先研究iPSC細胞產生的分子機制獲得了諾貝爾獎。自此，日本更以傾國之力，領先美國投入推動幹細胞臨床應用的產業化發展。

日本各大知名企業大旗冽冽飄揚，包括富士軟片(Fujifilm)、住友集團、三井等都舉旗投入佈局再生醫學。他們一端往上游結合日本各大學及醫療研究機構共同研發臨床治療應用，另一端則往下游發展細胞生產製程技術，以因應未來商業化的量產需求。

2014年後，日本企業更從國家戰略出發，不惜直接到美國進行高價併購或直接技轉iPSC各種生產技術。透過收購，可以將相關iPSC的各國技術專利收納日本麾下，實現日本真正成為世界的再生醫學大國。

如化學大廠富士於2015年3月30日，以3.07億美元高價，全資購併美國幹細胞製造大廠之一的CDI (Cellular Dynamics International)，2015年11月，日本大製藥廠Astellas 也併購美國納斯達克上市的知名iPSC公司Ocata Therapeutics(前名為ACT)。

美國iPSC研發先驅 合作網絡遍佈海內外

不過，Ocata其專利mRNA生產iPSC的技術，其實只是提早一步於2015年3月，從隱身美國聖地牙哥的iPSC研發公司Allele授權而來。

Allele是美國為數不多致力於iPSC研究的先驅企業。1999年，由來自中國北京大學、於南加州大學獲得分子生物學博士學位的王繼武所創辦。

王繼武本身在RNA領域積極鑽研超過20年，他建立專有的mRNA技術進行轉基因的平台，包括在mRNA前體剪接(Pre-mRNA Splicing)、RNA干擾(RNAi)、微RNA(miRNA)、以及信使RNA(mRNA)。

他的研究是Allele建立細胞重組平台的基礎，Allele的技術取代病毒載體模式，避免了病毒在細胞內遺留問題，也不用任何DNA分子，避免了因DNA整合而引起的染色體變化，讓王繼武和Allele在國際的RNA研發領域裡建立了知名度。

王繼武創辦Allele並擔任執行長的同時，也創立了Scintillon生物醫學和生物能源研究所。

透過該研究所，Allele 得以和國際iPSC和幹細胞的研究科學家或醫療單位建立起各種前瞻研究計畫的合作網絡，並吸引一流的基礎科研方面的教授，包括家庭來自臺灣的楊詠珺教授，共同探索老年健康和腦功能相關疾病的最有效防治。

此次，王繼武應經濟部生醫推動小組與生醫商品化中心主辦的「國際再生醫療論壇」之邀，於2019年2月25日親自現身臺北，他分享「iPSC目前在世界上進入臨床運用的主流案例及開發經驗」，特別引起台下許多學者與廠商矚目。

CDMO量產技術讓大學生都能一致性操作

王繼武表示，「Allele的願景是既重視最先端(Most Forward-Positioned)的科學，又兼顧填補商業途徑中的斷口(Fill The Gap)，在技術上要做到最先進，在生產上要滿足未滿足之需求。」

Allele早年已成功開發及銷售細胞製備的檢測試劑和螢光蛋白mNeonGreen，2007年iPSC才剛起步時，王繼武又帶領團隊於2008年投入研發，並領先建立從取樣、誘導分化到量產放大都符合cGMP規範之製程技術，目前也是美國唯一商業化的iPSC GMP解決方案提供商。

Allele把1~2毫米的針孔般大小的皮膚取樣先培養成GMP規格的成纖維細胞，進而轉化為iPSC只需要一周的時間，其效能、穩定與速度於國際iPSC領域備受關注。

王繼武強調，「iPSC的製備技術至關重要，Allele花了很多時間，將製程的每一步最佳化、標準化與穩定化以符合GMP標準，標準化最大優勢就是使生產的每一批iPSC達到再現性和產品一致性。」

他很有自信的說「Allele建立GMP超淨室三年以來，在美國招募社區大學的人員來執行iPSC的生產，因為標準化的SOP，即使沒有累積長期實驗室經驗的人員，經由Allele科學家的培訓都能執行最高水準的GMP生產。」

Allele也於2015年3月將其專利mRNA生產iPSC的生產技術部分授權給Ocata Therapeutics，同年11月，Ocata 隨即被日本Astellas 藥廠併購。

Allele 今年2月剛和韓國「SCM生命科學」簽署了一項聯合研究協議，雙方旨在利用iPSC誘導衍生的胰腺細胞開發糖尿病治療方案。

SCM是韓國知名的間質幹細胞療法公司，目前正處在韓國國內的一期臨床和二期臨床階段。

全球8個臨床試驗進行中 iPSC臨床發展速度越來越快

他在論壇上也分享各國在iPSC臨床試驗上的進展，他表示，再生醫學臨床試驗使用iPSC最早是在2014年，用來治療黃斑部病變。但2014年到2017年，iPSC的臨床試驗進展不大，一直到去年，iPSC新的研究進展突然加速，包含：缺血性心臟病(Ischemic Cardiomyopathy)、帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、移植物抗宿主疾病(Graft vs. Host Disease)、癌症、脊椎損傷(Spinal Cord Injury)等。

王繼武表示，「累積至目前，去年開始iPSC進入臨床試驗的研究一口氣增加至八個，此外，正和Allele洽談的大型企業中也有好幾個。這顯示，iPSC接下來增長的速度不會慢下來，還會持續增加。」

他進一步表示，「未來是取決於大家的努力，包括生產上的可靠程度、監管法規的通過，以及更多正向積極的臨床試驗結果，以讓投資人相信這個領域的發展潛力。」在法規上他也指出，日本在細胞治療、再生醫學上發展快速，日本政府也進一步對法規進行修改，縮短人體試驗臨床時間，於上市後監測所有相關療法的臨床數據，收集資料再做調整。

但美國關於細胞治療的法規制定上，相較於日本仍然相對保守，跟目前新藥開發的法規上沒有太大區別。

但他認為，「即使兩國的法規也許不盡相同，但都走在同樣的框架下，最終的目的也相同；iPSC是很先進的領域，除了法律規範安全性外，還要取決於做事情的人，無論是道德、人力、技術上都必須小心謹慎。」

王繼武也表示，臺灣是亞洲僅次日本訂定再生醫療法規的地區，他更希望能盡快和臺灣建立合作，透過Allele領先的iPSC臨床應用生產技術，在臺灣將iPSC應用推進臨床。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 61