編譯/李林璦
 
2020年數項基因療法受到挫折，BioMarin Pharmaceutical的A型血友病基因療法遭FDA拒絕、日本製藥公司安斯泰來(Astellas)以收購之Audentes Therapeutics的基因療法臨床試驗造成3名兒童死亡，多項安全性疑慮浮上檯面。同時，許多創新基因療法繼起，也讓大量資金從以往的新藥流往基因療法。美國時間8日，投資銀行Piper Sandler的分析師總結了基因療法研究現況中的五大議題。 
 
2017年，美國食品藥物監督管理局(FDA)批准首個基因療法，為Spark Therapeutics遺傳性眼疾的基因療法Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)，2019年FDA又批准了脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的基因療法─Zolgensma，並同時為數十家生物技術和製藥公司開了綠燈，開始進行臨床試驗，截至現在，治療血友病、鐮狀細胞貧血症和肌營養不良症等基因治療陸續出現。
 
但進入2021年之後，基因療法在監管單位與臨床試驗上都遇到挫折，投資銀行Piper Sandler的分析師總結了基因療法的研究現況中的五大議題。
 

• 基因療法2020年屢受挫折 該繼續發展嗎？

 
2020年8月，FDA拒絕了備受關注的A型血友病基因治療Roctavian(valoctocogene roxaparvovec)，並要求其製造商BioMarin Pharmaceutical收集更多的臨床數據。
 
此外，日本製藥公司安斯泰來以30億美元收購之基因療法開發公司Audentes Therapeutics，於2020年的5、6、8月，分別有三名兒童受試者死亡，該受試者當時正接受肌小管病變X染色體性聯遺傳型(XLMTM)的基因療法AT132第I / II期臨床試驗。
 
雖然目前正在進行臨床試驗的基因療法通常十分安全，但這項悲劇讓基因療法的安全性備受爭議。
 
2020年12月，基因治療領域又再次受到打擊，荷蘭基因治療公司uniQure與其合作夥伴CSL Behring透露，在為接受B型血友病基因治療試驗參與者的安全性監控檢查中，從腹部超音波檢查發現，2019年10月進行基因治療的一名患者患有肝臟腫瘤。FDA已暫停該公司其他三項血友病臨床試驗。
 
這一消息在當時，使uniQure股價下跌16.19%，以及其他從事AAV基因治療公司的股價也一同下跌。
 
雖然目前BioMarin仍有希望獲FDA批准、FDA也讓Audentes臨床試驗繼續進行、uniQure則稱其肝癌與基因治療無關，但種種負面事件都讓基因治療領域充滿風險與不確定性。
 

• FDA嚴格要求CMC

 
「過程就是產品。」這句話在基因治療領域中經常提到，例如，Spark Therapeutics向FDA申請批准基因療法Luxturna的60,000頁文件中，大多數頁面都與化學、製造與管制(CMC)有關。
 
2020年，FDA開始密切關注基因與細胞療法的生產過程，對廠商的要求也更加嚴格，造成Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics與Bluebird bio等公司都被迫修改了產品研發時程表。
 

• 基因編輯變革性發展

 
投資銀行Chardan的分析師Geulah Livshits表示，雖然2020年基因療法屢受挫折，但對於基因編輯卻是變革性的一年。
 
張鋒所創辦的Editas Medicine於2020年3月，與Allergan聯合宣佈，在與奧勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University)的合作下，已完成世界首項體內CRISPR基因編輯臨床試驗中，第一例患者的給藥。
 
諾貝爾獎得主Jennifer Doudna共同創立的基因編輯公司Intellia Therapeutics，則在2020年11月，獲得比爾及梅琳達•蓋茲基金會(Bill & Melinda Gates Foundation, BMGF)的資助，用於研發鐮狀細胞貧血症。
 
同月，其研發用於治療甲狀腺素轉運蛋白類澱粉多發性神經病變(ATTR)的實驗性CRISPR療法NTLA-2001，已完成首位受試者注射。
 
2020年12月時，CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals在美國血液學會(ASH)年會上公佈了其CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001的最新臨床數據。
 
7例輸血依賴性β地中海貧血(TDT)患者在接受CTX001治療後，在最近一次追蹤時均不需依賴輸血。而3例嚴重鐮刀型紅血球疾病(SCD)患者在接受CTX001治療後，均無血管阻塞危機(VOCs)。這些數據顯示，CTX001有望成為治療TDT和嚴重SCD患者的一次性治癒療法。
 
CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia這三家公司雖然處在早期臨床階段，但臨床上具體成果已引起投資者的極大興趣，這三家公司的市值總計近250億美元。
 
此外，劉如謙、張鋒合創的基因編輯公司Beam Therapeutics目前市值接近60億美元。
 
Beam Therapeutics的執行長John Evans指出，在過去的一年中，人們透過臨床試驗發現，我們寧願進行基因編輯而非添加額外的基因，因此基因編輯在未來將越趨重要。
 

• 創新的基因療法載體開發繼起

 
為了讓具功能基因取代缺陷基因，科學家們大多利用腺相關病毒(adeno-associated virus, AAV)或慢病毒載體(lentiviral vector)這兩種方式，將遺傳指令安全地傳遞至細胞中。
 
每個病毒都有優缺點，AAV會觸發某些人的免疫反應，造成其不適合接受基因治療，而慢病毒則可將DNA直接整合入宿主細胞的基因體中，雖是優點，但也有其侷限性。
 
隨著越來越多基因療法進入臨床階段，病毒載體的侷限性變得更加明顯，不過，最近也越來越多開發創新病毒載體工具的公司興起，如哈佛大學「合成生物學之父」George Church研究室衍生的AI改良病毒載體新創公司Dyno Therapeutics和4D Molecular Therapeutics。
 
Dyno創立於2018年，2020年10月，羅氏(Roche)與Dyno達成一項18億美元的合作協議，Dyno將利用AI設計新一代AAV載體外殼蛋白(capsid)，來改善羅氏和Spark Therapeutics開發中的中樞神經系統(CNS)疾病和以肝臟為導向(liver-directed)的基因療法。
 
4D Molecular Therapeutics則於2020年12月進行首次公開募股(IPO)獲2.22億美元。 
 

• 大規模資金流入基因治療領域

在過去的幾年中，數十億美元從製藥公司流向基因治療領域，幾乎沒有大型跨國製藥公司投入基因治療研發。
 
2020年也同樣是如此，拜耳(Bayer)和禮來(Eli Lilly)進行了大規模的收購，拜耳於2020年10月以40億美元收購美國生技公司AskBio；禮來於12月宣布將以10.4億美元，收購開發神經退化疾病基因療法的新創公司Prevail Therapeutics。
 
輝瑞(Pfizer)、諾華(Novartis)、嬌生(Johnson & Johnson)、百健(Biogen)與優時比(UCB)則進行了一系列較小規模的投資，以血漿產品聞名的CSL Behring於2020年6月斥資16億美元買下UniQure的B型血友病基因療法。
 
過去3年中，至少有300億美元的交易與基因或細胞治療有關，也都顯示一次性基因治療可以成為大規模、具高價值的事業。
 
從商業層面來看，由羅氏(Roche)擁有的基因療法Luxturna是利基型產品(Niche product)，適用的範圍較為精準；而諾華的Zolgensma則用途更加廣泛，一年來為諾華帶來了約10億美元的收入。
 
基因療法最大的商業考驗應在今年，預計BioMarin的A型血友病基因療法Roctavian將獲得批准，但是，基因療法在定價、保險給付和患者可近性上還是面臨巨大的挑戰。
 
參考資料：https://www.biopharmadive.com/news/gene-editing-therapy-trends-2021/592951/