2022年對基因療法領域來說，是一個新的里程碑。在去年，美國食品藥物管理局(FDA)批准的基因療法數量創新高，共批准了5款基因療法，為身處寒冬的生技產業帶來一絲溫暖，也顯見基因療法的研發正逐漸開花結果，邁向下一個階段。
 
2022年獲得FDA批准的基因療法，包含：楊森(Janssen Biotech)的多發型骨髓瘤CAR-T療法Carvykti、藍鳥生物(bluebird bio)的乙型地中海貧血療法Zynteglo及罕見腦部疾病療法Skysona、CSL Behring的B型血友病療法Hemgenix、Ferring的膀胱癌療法Adstiladrin。
 
全球再生醫學聯盟(Alliance for Regenerative Medicine, ARM)更預測，2023年美國可能會再批准至少5種基因療法，潛在受惠的疾病包括：鐮刀形血球症(SCD)、裘馨氏肌肉失養症(DMD)、A型血友病等。
 
顯然地，2023年將有望看見更多基因療法問世，包括首款基因編輯(gene-editing)療法。不過，外媒《BiopharmaDive》仍指出，基因療法領域仍面臨著5大挑戰，考驗著開發的生技業者。
 

挑戰1：批准不等於商業成功 

 
基因療法公司Avrobio執行長Geoff MacKay也表示，2023年基因療法的關鍵主題將是「商業可行性」(commercial viability)。即使獲得法規單位批准，基因療法仍面臨著訂價高昂、社會大眾不熟悉以及行銷的複雜度等種種挑戰，可能使市場銷售不如預期。
 
例如，在美國第二款獲批的基因療法——諾華(Novartis)的脊髓性肌肉萎縮症(SMA)療法Zolgensma，在歐洲的銷售不如預期；已經先行在歐洲獲批的藍鳥生物，也前後將Zynteglo、Skysona兩項基因療法撤出歐洲市場。
 
訂價(pricing)將是一個大問題。例如，在2022年獲得批准藍鳥生物和CSL Behring，都有鑑於基因療法能為患者帶來長達數年的效益，而將價格訂為數百萬美元。目前醫療保險業者看起來對此並未大力反彈，但當基因療法影響到更多人時，情況可能就會改變。
 
此外，生技公司還必須證明他們的基因療法，能夠可靠地大規模生產。MacKay也補充，就像所有領域的醫藥都有贏家和輸家，但他相信到了2023年，成功的訣竅將會變得更加明確。
 

挑戰2：FDA是否跟得上快速成長的基因療法？

 
過去10年來，數十家生技公司前仆後繼投入基因療法，這意味著FDA需要處理的工作變得更多。
 
FDA負責權衡臨床試驗的啟動、提供業者在開發過程中所需的法規諮詢，但在疫情期間，FDA也遇到人才流失問題，負責審查基因療法的中心人員，亦在疫情期間和疫苗審查的工作壓力下流失。
 
不過，這項留才困境有望在藥廠與FDA達成新的使用者收費協議後得到挹注。FDA表示，旗下的生物製品評估研究中心(CBER)，預計在未來2個財政年度增加近200位新員工。
 
FDA局長Robert Califf也在一週前的摩根大通醫療照護會議(J.P. Morgan Healthcare Conference)中表示，CBER不僅在雇用大量人員的預算大幅增加，還將專責基因療法的「療法產品辦公室」(Office of Therapeutic Products)，提升到超級辦公室的層級，賦予更多自主權及權力。
 
MacKay認為，療法產品辦公室的擴張，加上法規監管成熟度提高、監管活動前景看好，對產業來說，等同於創新大門敞開的訊號。
 

挑戰3：基因療法新創如何撐過長期低迷？ 

 
2022年，生技市場整體陷入低迷、裁員的公司不計其數，基因療法開發公司也不例外。
 
數十家基因療法業者在2022年期間紛紛裁員，其中不乏相對較成熟的公司如BioMarin Pharmaceutical和藍鳥生物，以及備受注目的潛力新創Passage Bio、Taysha Gene Therapeutics等；知名的基因編輯公司Editas Medicine，也在近期宣布削減對幾種臨床階段療法的投資，並裁員20%。
 
雖然今年的財務願景尚未明朗，但預計基因療法領域，可能將出現更多整合，特別是許多基因療法公司過去在市場對其有利的時間點，過度吹噓其產品線，例如Taysha曾大舉列出18個計劃項目，並誇口每2~3年推出一款產品。
 
MacKay也表示，困難的財務環境將會刺激出更多的重組(restructuring)、整合、併購、重新調整產品線的優先順序，嚴重者可能出現股票下市、甚至是破產。
 

挑戰4：基因編輯療法安全性備受關注

 
2023年基因療法領域一大看點，在於CRISPR基因編輯療法有望在今年獲批。領先的跑者為CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals的exa-cel (舊名CTX001)，該療法以鐮刀形血球症和乙型地中海貧血為目標適應症，預計在今年3月底提交藥證申請，並有望在今年稍晚公布結果。
 
若順利獲得批准，它便會證明：即使是一個在10年前的發現，也能在科學突破下突飛猛進。現在，開發者已經進展到探索直接在體內(in vivo)進行基因編輯的療法，而非先取出患者細胞進行基因編輯後、再送回患者體內的療法，目前Intellia Therapeutics是此領域的領先者。
 
不過，美國FDA對體內基因編輯的安全性，也曾發布過數次警訊，例如在2022年11月叫停了Verve的心臟病基因療法研究，Verve正在積極與FDA溝通中。安全性是基因編輯最重要的考量，因為如果發生脫靶效應(off-target effect)、造成錯誤的DNA改變，因此FDA對此態度非常謹慎。
 

挑戰5：極罕見疾病的商業模式？ 

 
許多基因療法鎖定的遺傳疾病非常少見，一個國家中可能僅有幾千、幾百人，甚至少到只有幾十人或幾人。
 
雖然對於患者來說，有些嚴重複合型免疫缺乏症(severe combined immunodeficiency, SCID)可能因此得到治癒，然而，許多藥廠卻已經從SCID基因療法撤退，或是不將其作為優先順位。
 
其原因在於，即使制訂了數百萬美元的售價，也可能無法彌補公司花更多的錢來蒐集所需的證據，且只能治療少數的患者，遑論評估開發罕見療法的效益難度相當高；此外，生物科技市場的低迷，也使得財務計算變得更加困難，使業者更優先考慮投資回報機會更大的項目。
 
法規監管機構也注意到這一點。CBER中心主任Peter Marks就表示，比起找到夠多的慈善團體為成千上百種不同疾病的基因療法買單，他們更傾向找出一種商業上可行的方法，讓產業界能夠依循，或是降低開發療法的法規門檻，例如對於超罕見疾病(ultra-rare disease)，有機會沿襲使用相同技術產品的數據，以加快審查的速度。
 
參考資料：
https://www.biopharmadive.com/news/gene-therapy-editing-trends-outlook-2023/640234/
 
(編譯 / 吳培安)