游正博堪稱臺灣幹細胞研究開路先鋒、見證了臺灣近20年再生醫學發展，近年，其團隊研發出品質及效率皆大幅領先國際的「apexNK細胞」高產量培養技術，結合前所未有的醣脂質癌症標靶，也和國內細胞治療業者共組策略聯盟，帶領臺灣的次世代細胞治療走出一條和國際不一樣的路。

撰文/吳培安   攝影 / 羅翊方

20年前，臺灣有一批在海外已經累積近30年生技製藥經驗的海歸學人，在諾貝爾獎得主李遠哲、國際知名醣化學專家翁啟惠力邀之下陸續回臺，為臺灣未來的生技產業兆元願景奠定了基石。

其中，在再生醫學和幹細胞研究上，游正博可說是臺灣「宗師級」的開路先鋒。游正博自1977年起，就持續在美國斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)，致力於幹細胞生物學、造血機制調控和腫瘤細胞生成研究。

2002年，在當時的中研院院長李遠哲力邀之下，他和同樣身為癌症轉譯醫學專家的陳鈴津，夫妻二人決定在人生的下半場回臺耕耘故鄉，從頭開始建立臺灣發展生技產業所需的基礎。

游正博和陳鈴津夫妻，是在2002年自美返臺、為臺灣生技產業打下重要基礎的海歸生技人才之一。

細胞學開先鋒  打造臺灣第一個幹細胞研究中心

當時回臺接任中研院動物所(細胞與個體生物學研究所的前身)所長的游正博被寄予重望的任務，就是在中研院打造臺灣第一個幹細胞研究中心。而在該幹細胞實驗室完工的2003年，就成為了臺灣幹細胞研究起步的元年。

為了讓臺灣不和全球再生醫學發展脫節，游正博隨即在2005年4月籌組了臺灣幹細胞學會(TSSCR)，與國際幹細胞學會(ISSCR)對接；2007年8月，政府頒布的「人類胚胎及胚胎幹細胞研究倫理政策指引」，也是在游正博擔任全球人類胚胎幹細胞研究規範工作小組成員時，替當時的衛生署修訂出能和國際接軌的法規。

在耕耘十餘年、作育無數英才後，2013年游正博自中研院細胞與個體生物學研究所退休，隨即獲得林口長庚醫院的禮遇，來到長庚醫院成立的幹細胞與轉譯癌症研究所。

該研究所是長庚第一間在醫院中設立的研究所，不僅大大拉近了實驗室與臨床驗證場域之間的距離，還添購了專供團隊使用的超高效能質譜儀設備、也建立藥物篩選的高速運算分析系統，是長庚醫院攻進轉譯醫學研究的「秘密武器」。

游正博也曾同時擔任長庚醫院細胞治療中心第一任主任，主導實驗室的建置，設立了6間符合PIC/S GMP規範的細胞操作室(CPU)，當時是國內第一間在醫學中心細胞治療應用的負壓操作室。他的加入，也代表了長庚醫院自建CPU進軍細胞治療的企圖心。

領軍開發apexNK細胞高產量培養技術

游正博致力於醣化學/醣蛋白體學、幹細胞生物學、誘導型多潛能幹細胞(iPS細胞)的相關技術研發，結合基因修飾的平台，進而探究各種幹細胞不同的醣類/醣蛋白表現，與其下游因子的調控。

在免疫癌症細胞治療興起之後，游正博也投身其中。最近，游正博團隊在免疫細胞擴增製程上取得重大突破，研發出以商品化為目標的「apexNK培養技術平台」，只需使用非常少量的全血(約20毫升)，經過特殊設計的三階段步驟，就能培養出一兆顆以上的自然殺手細胞(Natural Killer Cells，簡稱NK細胞)。

游正博自信的表示，他們所握有的大量細胞培養技術，平均在1個月內就能將NK細胞數目擴增到190萬倍，而國際上即使是再生醫學技術蓬勃發展的日本、美國，其競爭者大約只有數千倍而已。

「我們的技術不只是大量，品質也很高，幾乎沒有其他血液細胞混雜，適合異體移植，且培養過程不僅不需要分選(Sorting)，也不需要和癌細胞共培養，避開臨床使用上的疑慮，在國際上非常具有競爭力。」游正博說。

大量培養高品質的NK細胞技術，不僅為潛在合作提供重要基礎，也是未來發展委託開發製造服務(CDMO)服務的重要優勢。根據《Industry Research》今年5月最新公布的市場分析報告，全球NK細胞治療市場預計將在2027年達到8億5,620萬美元，年均複合成長率(CAGR)高達16.2%。

游正博表示，目前他們正和育世博生物科技、承寶生技兩家細胞治療公司，開發創新NK細胞標靶療法，透過兩種不同的途徑，把NK細胞改造成能夠鎖定癌細胞的「導彈」，提升細胞毒殺能力。

其中，與育世博的合作，是透過無須基因修飾的化學方式，利用優化其專利抗體–細胞連結技術(Antibody-Cell Conjugation, ACC)平台，可將具有腫瘤辨識能力的抗體附著在由周邊血培養而來的NK細胞上，每顆細胞可接上超過32萬個抗體，且具有細胞存活率高、在3小時內就可以完成製備的優點。

與承寶生技的合作，則是利用特殊的基因修飾慢病毒載體(Lentiviral Vector)，將NK細胞高效率地改造成嵌合抗原受體NK細胞(CAR-NK)。

游正博表示，雙方合作製作出來的CAR-apexNK，其基因轉導效率最高可以達到88.5%，相較之下，國際競品僅有10%~45%；而在基因轉導後，細胞增值倍數上，更可達到50萬至154萬倍，相較之下美國指標性的研究機構MD Anderson癌症研究中心，也僅有2千多倍。

結合臺灣醣科學優勢  開創獨步全球新癌症治療靶點

除了掌握NK細胞量產技術，游正博團隊也將臺灣領先國際的醣科學，和免疫細胞癌症治療結合在一起，將超高效能質譜儀發現的醣脂質(Glycosphingolipid)癌症標靶，當成NK細胞攻擊的目標。

「在和國際專家溝通的過程中，我們常常討論，臺灣這個小小的島國、研究預算又這麼少，怎麼跟別人競爭？後來討論出來的結果，我們在醣化學上領先國外，這可能就是臺灣的突破點。」游正博說。

游正博表示，全世界從25年前美國FDA第一個核准針對CD20蛋白的單株抗體為癌症免疫治療開始，科學家就熱衷於尋找更多癌症免疫治療的新穎標靶，然而多年來，也僅成功找出了24個新抗原標靶，但醣類的癌症抗原標靶，可說是前所未有。

(註：2015年，陳鈴津等人首次利用醣脂GD2的抗原，生產單株抗體Dinutuximab，創建了癌症新療法、獲得美國FDA與歐盟核准上市，目前也獲得臺灣食藥署藥證。)

「我們找到一組表現模式相當獨特的醣脂質，只會在人類胚胎幹細胞在著床之前短暫表現，還有在許多腫瘤幹細胞上也表現很多。然而，在成熟的正常細胞、或是其他更早期的胚胎細胞都不會表現，因此是相當獨特的新癌症治療標靶，有機會成為獨佔市場的契機。」游正博說。

游正博也強調，之所以特別聚焦在癌症幹細胞的生物標誌，是因為它們經常是癌症復發、或是讓腫瘤產生抗藥性的元兇。目前，團隊已經發現TMCC3和LRRN1這兩種醣脂質標靶，正透過和育世博、承寶生技的合作，將這兩個標靶接到NK細胞上面去，不久將進行臨床前驗證。

除了再生醫學，游正博也在2020年4月研發出全球首創新世代癌症專一性標靶胜肽技術平台(FnCTP平台)，可當成導彈、廣泛辨識至少11種癌症，廣效性及安全性遠遠大於一般抗體藥物，也可和多種癌症治療結合，提升專一性來減少副作用，目前已經和生物技術開發中心(DCB)合作，研發出創新的FnCTP-BsAb雙特異性抗體。

2019年，在科技部價創計畫以及長庚醫院與長庚大學共同輔導下，游正博也與陳鈴津共同成立新創公司――友生泰生醫股份有限公司(UCT Bioscience)，並成功地延攬前DCB生藥所所長吳佳城擔任執行長。

同年12月，也完成長庚與友生泰生醫之技轉案，由友生泰生醫取得FnCTP技術平台之專屬授權。

游正博團隊還致力於利用長序列讀取技術(Long Read)，篩選出最適合異體細胞治療的iPS單株細胞株；進行iPS衍生心肌細胞及神經細胞，治療心律失常性右心室心肌病變(ARVC)和神經性癲癇疾病 ; 以及利用AI分析藥物篩選、3D類器官研究肺氣腫的分子機制，並和陳鈴津合作醣脂質對癌症微環境的影響。

生醫創新投資環境嚴苛  政府需有更多配套

不過，雖然在細胞培養技術和醣類創新標靶上都取得了優勢，但游正博依然指出現實：「就算我們領先，其他人還是會進步，所以從實驗室研究成果到商品化，爭取時間很重要，也需要很多方面的幫忙。其中一項最重要的，就是資金來源。」

「政府一直想要輔導生技產業，也培養了很多創投基金，卻規定5~7年就要看到執行成效，所以，這些創投只好都投資已經準備申請臨床試驗(IND)的生技公司。真正最需要幫助的新創團隊，反而無法受惠，只能靠天使投資撐下去。」游正博說。

然而，就算是天使投資，一家生醫新創也需要幾千萬、幾億元。「但是稅法最多只能抵五百萬元，而且拿了幾億元的投資以後，新創公司未來還要繳高達40%的所得稅，負擔還是很大，所以政府在稅務上還需要很多配套，來扶持資金需求大的生醫新創公司。」游正博說。

另一方面，雖然越來越多電子業和傳統產業投資生技產業，但如果仍舊用傳統企業思維來管控生醫新創公司，就很可能會失敗。

游正博強調，臺灣的財力規模有限，因此，生醫新創公司不要單打獨鬥，應該要有國際觀，要了解自己的定位聚焦，同時用專利與營業秘密保護好自己，才能順利建立策略聯盟，發展才會快。

展望臺灣2030年，【再生醫療】未來趨勢在哪裡？

對於前有《生技醫藥產業發展條例》上路、後有「再生醫療三法」有望在今年上路，游正博表達了高度期待，也讓他們的apexNK細胞高量產培養技術商業化得到了很好的起步時機點。

雖然並未明確指出臺灣未來再生醫學的願景，不過游正博表示，國際細胞治療領域正當紅的「嵌合抗原受體T細胞」(CAR-T)，雖然在特定血癌治療上展現驚艷成效，但諸如細胞激素釋放症候群(CRS)和腦神經細胞毒性等副作用，以及價格昂貴、難以異體移植、在實體癌治療成效不彰等挑戰也紛紛浮現。

因此，全世界仍在尋找CAR-T的改良方法，或是比CAR-T細胞更好的免疫細胞，有望成為臺灣細胞治療的發展契機，而NK細胞就是其中一種潛在解方。

游正博表示，異體NK細胞比較沒有移植排斥的問題，且國外也有研究發現，CAR-NK細胞治療血液腫瘤功效可以達到六、七成，如果有好的標靶連結，也有望可以打擊實體腫瘤。

他也期許團隊在NK細胞上的研發成果，在兩年內就能進入臨床試驗，未來有機會透過「再生醫療三法」的有條件核准(Conditional Approval)途徑提早上市。

游正博期許其在NK細胞上的研發成果，在兩年內就能進入臨床試驗。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 96