《Nature》子刊:Ionis首項tau蛋白基因靜默療法 臨床實證減少阿茲海默症生物標誌

撰文記者 吳培安
日期2023-04-27
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(圖片來源:網路)

近(24)日,致力於核酸藥物及基因靜默(gene silencing)療法開發的Ionis Pharmaceuticals研究團隊,在《Nature Medicine》上發表一項有關阿茲海默症(Alzheimer’s disease)的最新臨床試驗成果。該研究的亮點,在於他們首次將治療標靶放在tau蛋白,而非現今療法經常鎖定的類澱粉蛋白沉積,並在研究中成功透過基因靜默療法,減少患者神經系統中的tau蛋白濃度,希望能為失智症和阿茲海默症帶來新的治療選項。
 
在這項研究中,團隊將靶向tau蛋白基因——微管相關蛋白tau基因(MAPT)的反義股寡核苷酸(ASO)藥物BIIB080,用在輕度阿茲海默症患者身上,希望藉由抑制MAPT的表現,減少tau蛋白的產生。
 
此次發表的臨床一b期研究,為一項隨機、安慰劑對照研究,目的在於了解BIIB080的安全性、在體內如何作用,以及靶向MAPT基因的成效如何。該研究共招募了46名患者,平均年齡為66歲,給藥方式則是脊髓鞘內注射,並測試了三種劑量。
 
結果顯示,BIIB080的耐受性良好,所有的患者都完成了療程,超過90%達成了治療後期間(post-treatment period)。治療組與安慰劑組,都有出現輕度或中度副作用,最常見為注射藥物後出現頭痛,不過治療組並沒有觀察到嚴重的不良反應事件。
 
生物標誌方面,研究團隊研究了受試者中央神經系統(CNS)中兩種形式的tau蛋白,包括總tau蛋白(total tau)和磷tau蛋白(phosphor tau)。結果顯示,經過24週給藥後,最高劑量組別的受試者CNS中兩種tau蛋白的濃度,都減少超過50%。
 
研究團隊表示,接下來他們將會繼續研究這項藥物,是否能夠減緩阿茲海默症的進展,並評估在更年長、更多樣化、更廣大的患者族群中的效果,希望未來成為能夠減緩或逆轉阿茲海默症,以及其他由tau蛋白累積引起的疾病的治療選項。
 
目前還沒有靶向tau蛋白的阿茲海默症療法問世。近年成為熱門話題、由美國食品藥物管理局(FDA)批准的阿茲海默症療法aducanumab和lecanemab,都是針對類澱粉斑塊沉積的機制進行治療。
 
另一方面,同樣致力於核酸藥物開發的製藥公司Alnylam,也正在研究針對類澱粉斑塊沉積的阿茲海默症核酸藥物。美國時間26日,Alnylam發表了其與再生元(Regeneron)共同開發的RNA干擾(RNAi)藥物ALN-APP,在阿茲海默症及大腦類澱粉血管病變(Cerebral Amyloid Angiopathy)治療的臨床一期期中分析數據。
 
該試驗招募了20名早發性阿茲海默症患者,並將ALN-APP注射到脊髓液中,藉以抑制類澱粉蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein)基因的表現。結果顯示,患者的類澱粉蛋白前體蛋白的兩種副產物(byproducts),濃度減少了84%和90%,最高劑量組中,兩種生物標誌物在至少三個月內,平均降低了70%。
 
Alnylam表示,這是首次證明RNAi藥物成功進入大腦,因為過去所有的RNAi藥物最常靶向的疾病部位是肝臟;這也說明了RNAi藥物可能對更多的神經系統疾病能夠產生影響,對他們來說是一項突破性里程碑。
 
參考資料:
https://www.genengnews.com/neurological-disorders/alzheimers/first-alzheimers-disease-gene-silencing-approach-lowers-tau-levels-in-humans/
https://endpts.com/alzheimers-drug-study-from-alnylam-could-pave-the-way-for-rna-in-brain-diseases/
 
(編譯 / 吳培安)