什麼是藥物快速核准途徑?帶您快速了解美國FDA最新指引草案  

日期2025-01-22
EnglishFrenchGermanItalianPortugueseRussianSpanish
什麼是藥物快速核准途徑?帶您快速了解美國FDA最新指引草案  (圖片來源:網路)
作者 / 資策會科技法律研究所 楊子平法律研究員  責任編輯/吳培安

2024年12月,美國食品藥物管理局(FDA)發布了「快速核准途徑」(Accelerated Approval)新指引草案。資策會科技法律研究所與環球生技攜手,帶您在5分鐘內了解什麼是快速核准途徑,以及最新的指引草案的修正內容。
 
FDA作為全球藥品監管機關的領先者,自1987年以來數度修整加速批准途徑的審核機制,至今已發展出替代終點(surrogate endpoint)、中間終點(intermediate endpoints)確認性試驗(confirmatory trials)撤銷程序等主要架構,以平衡使用加速審核途徑的利弊。
 
此次的新指引草案中,新納入的內容則包括:要求藥廠在加速核准後進行確認性試驗以驗證藥物的臨床益處,並賦予FDA在加速核准前或後的特定時間內,要求藥廠進行確認性試驗的權力等。
 

什麼是加速核准途徑?為什麼要修新版?

 
FDA的宗旨,是為罹患嚴重或危及生命疾病、且缺少有效療法的病人,不斷尋求盡快讓患者可取得安全、有效新藥的途徑。
 
而對法規監管單位而言,加速核准途徑能達成解決藥品短缺滿足醫療需求促進新興療法產業發展等重大目的,同時克服這些療法未經證實長期益處和安全性風險的疑慮。
 
1980年代,愛滋病(AIDS)的流行凸顯了快速開發核准藥物的迫切需求,也促使FDA在1987年首次允許病人在臨床試驗中使用上處於實驗階段的藥物,這也為FDA往後的加速核准途徑奠定了基礎。
 
在這之後,加速核准途徑的發展,還經過了幾個重要的里程碑:
美國FDA自1987年以來,數度修整加速批准途徑的審核機制。
美國FDA自1987年以來,數度修整加速批准途徑的審核機制。(製圖/本刊資料中心)
 
近年來,各種罕病藥物細胞與基因療法(CGT)等高度個人化藥物的需求越來越大,然而這類藥物由於病人人數少,臨床試驗收案困難,因此利用加速核准途徑的替代終點或中間臨床終點,有助於提供關鍵的預測能力和決策支持,從而加速這些藥物的開發過程。
 
因此,FDA於2024年12月5日頒布關於加速核准途徑的新指引草案,徵詢意見至2025年2月4日。其新納入的內容,主要針對確認性試驗。
 
首先,指引草案要求藥廠在加速核准後進行確認性試驗,以驗證藥物的臨床益處;第二,賦予FDA在加速核准前或後的特定時間內,要求進行確認性試驗的權力;第三,要求FDA在核准藥物時,必須明確說明確認性研究的條件,例如招募目標、研究完成的目標日期等。 
 

什麼樣的藥物或療法,適用FDA加速批准途徑?

 
一項藥物是否符合FDA加速核准的標準,包含以下幾個關鍵面向。首先,這項藥物的目標適應症,必須是用於治療嚴重或危及生命疾病,且該疾病會導致嚴重的功能障礙、危及生命或造成病人死亡。
 
該藥物本身還必須以滿足「未滿足之醫療需求」(unmet medical need)為目標,即該類患者目前缺少有效療法、或是現有的療法存在顯著缺陷,例如:療效有限、安全性問題、給藥方式不便等。
 
針對這一點,FDA在批准藥物是否符合加速核准資格時,應考慮病情的嚴重度、罕見度或流行程度,以及替代療法的可用性或缺乏情形綜合考量。
 
當然,即使是加速批准,這些藥物也必須證明能夠提供有意義的治療益處,且與現有療法相比,新藥必須對病人的治療效果產生顯著的正面影響,因此設計了替代終點、中間臨床終點、確認性試驗等方式。
 

用預測取代實際測量:替代終點、中間臨床終點 

 
所謂的「替代終點」,通常是生物標記(biomarker),例如實驗室測量、放射影像、身體徵兆或其他測量值。這些測量值被認為可以預測臨床益處,但本身不是臨床益處的測量值。
 
例如,地中海貧血症患者的鐵儲量減少,被認為可預測由體內鐵過載引起的輸血相關不良事件的減少;對患有中度至晚期肝纖維化的代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH,舊稱為非酒精性脂肪性肝炎)成人患者而言,肝臟發炎或纖維化程度,被認為可預測對患者的長期臨床益處。
 
另一方面,「中間臨床終點」則是指對藥物療效的測量,相較於不可逆轉的發病率或死亡率的效果,可以更早進行測量的指標。當藥物被認為可預測對不可逆轉的發病率、死亡率或其他臨床益處的效果時,可以支持加速核准。
 
FDA草案指引也提供了一項以中間臨床終點支持加速核准的案例:由bluebird bio開發的基因療法Skysona,是一種治療4~17歲男孩活動性腦性腎上腺腦白質營養不良症的療法,其批准依據是在第一個神經功能評分≥ 1後24個月無重大功能障礙(MFD-free)的存活率。
 
該療法在2022年9月獲得了加速核准,不過bluebird被FDA要求必須進行上市後研究,以確認長期無重大功能障礙的存活率。
 

加速批准不等於完全批准!確認性試驗把關

 
不過,加速批准並不意味著完全批准。FDA在授予加速核准之前,會先設定藥廠執行確認性試驗的條件,包括:招募目標、研究完成的目標日期和其他里程碑等,並確保藥廠已在進行確認性試驗。
 
確認性試驗必須在加速核准後完成,以驗證、描述對不可逆轉的發病率、死亡率或其他臨床益處的效果。
 
確認性試驗的目的,是評估能直接測量並支持加速核准的臨床終點,針對的通常是與研究同樣疾病的患者群體。然而,在某些情況下(例如罕見疾病),可能難以招募到足夠的患者來進行傳統形式的確認性試驗。
 
針對這種挑戰,FDA可能會同意採用替代方法,例如在相關但不同的患者群體中進行確認性試驗,或者使用相同的替代終點,進行更長時間的研究評估。
 
此外,即使獲得加速核准,藥物的核准也可能會被撤銷!在FDA的草案指引中,便描述了數項適用撤銷加速核准的情況。
 
這些情況包括:藥廠未能進行所需的核准後研究,包括未能在FDA規定的時間內完成確認性試驗;確認性試驗未能驗證預期的臨床益處;出現新證據證明藥物在核准的使用條件下不安全或無效;藥廠散布虛假或誤導性促銷材料等。
 
參考資料:
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/accelerated-approval-expedited-program-serious-conditions