日前(6日)，義大醫院、昱星生技、成大醫學院共同於台灣醫療科技展期間主辦「2024再生醫療論壇」，邀請到昱星生技執行長張郁芬、中研院基因體研究中心研究員沈家寧、日本Cyto-Facto執行長川真田伸(Shin Kawamata)、美國Allele Biotechnology執行長王繼武、義大醫院院長杜元坤、成大醫學院院長沈延盛，從誘導性多潛能幹細胞(iPSC)的創新研發、自動化製程與CDMO、臨床醫療到衍生外泌體的臨床應用，揭示iPSC的尖端技術發展趨勢。
 
義大醫療決策委員會副主任委員柯成國於開幕致詞指出，iPSC可重新編程為各種細胞，如纖維母細胞(fibroblast)或內細胞團(inner cell mass)等，展現廣泛應用前景，涵蓋疾病模型建立、類器官開發及細胞治療等領域。
 
柯成國進一步表示，iPSC擁有無限潛力，並引用現代器官移植之父Thomas Starzl的名言勉勵大家：「醫學的歷史，就是昨天還不可思議的事情，雖然今天幾乎無法實現，但明天便成為例行公事。」
   

昱星張郁芬：用iPSC替代動物實驗　打造「培養皿中的臨床試驗」

 
昱星生物科技執行長張郁芬表示，美國食品藥物管理局(FDA)於2023年推動實驗動物的3R原則，即替代(Replace)、減量(Reduce)、精進(Refine)，目的是鼓勵採用動物實驗方法的替代方案。這一政策為iPSC領域的發展帶來新契機。
 
張郁芬指出，iPSC能建立更貼近人體的疾病模型，減少動物實驗並提高準確性。目前，昱星透過自行研發的平台重現動物實驗結果，驗證iPSC系統的可靠性，期望實現「培養皿中的臨床試驗(clinical trial in a dish)」。
 
現階段昱星專注心肌細胞毒性檢測。張郁芬進一步說明，以往有95%的新藥在臨床一期試驗中，因為毒性檢測不合格而失敗，最終成功上市的僅0.1%。透過iPSC細胞建立更接近人類的模型，有望在研發早期階段篩選出毒性較低的療法，降低失敗風險並加速新藥開發進程。
 
此外，昱星也投入阿茲海默症病理機轉研究。張郁芬提到，利用病患iPSC細胞與健康對照組的比較，可觀察細胞形態、活性與Tau與Ab蛋白活性差異，進而尋找有效藥物，此平台技術已獲國際藥廠認定。
 
在細胞治療領域，昱星也利用其建立的細胞功能性篩選平台檢測細胞活性，協助找出最好的分化製程技術。張郁芬表示，昱星iPSC製程平台也可支持阿茲海默症、帕金森氏症、脊髓損傷等神經疾病的開發，並探索腎臟疾病等較少人關注的領域，將iPSC腎臟前驅細胞(iPSC-RPC)，應用在急性腎損傷(AKI)或慢性腎臟病(CKD)的治療。
   

中研院沈家寧：從幹細胞編程到外泌體　iPSC重塑醫療格局

 
中研院基因體研究中心研究員沈家寧指出，2024年全球iPSC市場規模為25.4億美元，預計2032年將達53.7億美元，年均複合成長率(CAGR)為8.7%，展現該領域研究的巨大潛力。
 
沈家寧分享，他之所以投入iPSC研究，是因為受到幹細胞重新編程、改變命運的過程深深吸引。他介紹了多種iPSC誘導方式，包括病毒運送特定基因、利用質體(plasmid)表現相關基因等，其中以RNA轉化的技術安全性與效率最佳。
 
不過，雖然iPSC誘導技術漸趨成熟，但將細胞轉化後的異質性仍是挑戰，需進一步篩選出分化良好的細胞、並維持它們的穩定狀態。他發現，透過不同細胞代謝化合物的能力差異，輔以生物標記判斷，可減少檢體個體差異的影響，提升準確性。
 
沈家寧表示，iPSC模型有助於解析致病機轉，進而制定應對治療策略。例如，對於肥胖患者，iPSC模型可模擬病情、幫助患者選擇最適合的治療方式，如輔助療法或中和治療。
 
沈家寧進一步表示，與iPSC相關的另一亮點為iPSC衍生的外泌體研究，有機會透過注射方式提供治療，同時避免細胞移植引發的腫瘤風險。然而，這種治療策略尚有治療效期短、萃取異質性大、缺乏靶向性等問題仍需克服。
   

川真田伸：從細胞庫源頭標準化！盼臺日攜手共創CGT新局

 
Cyto-Facto執行長川真田伸表示，Cyto-Facto是亞洲首個商業化生產諾華(Novartis)CAR-T產品Kymriah的公司，也是日本迄今唯一符合國際生產標準PIC/S GMP的細胞基因療法商業化生產廠商。其目前提供的製造服務，包含了臨床級的間質幹細胞(MSC)、iPSC衍生自然殺手細胞(iPSC-NK)之CDMO，以及商品級的CAR-T之CMO。
 
川真田伸認為，即使現在已經有可用的自動化機器人，依然需要靈敏的感測系統收集數據，才能做好製程與最終產品的品質驗證。因此，Cyto-Facto也投入開發以IT(資訊科技)及雲端為基礎的細胞製程管理系統「Cyto Factory 4.0」。
 
川真田伸也在演講中強調，在將iPSC投入臨床應用之前，確保細胞品質是最重要的步驟，其中的關鍵就是細胞庫的製程標準化。他提醒，在體外培養iPSC時必須注意諸多項目，例如：確保細胞株自我更新、降低細胞的異質性與分化、透過檢測避免致癌原性、注意細胞移植後是否產生不良反應等。
 
針對臺灣與日本的合作，川真田伸認為，臺灣在IT產業、生技創投及AI上具有優勢，日本則是在PIC/S GMP規範及製程富有經驗，期待未來雙方不只是合作iPSC產品，更能成為全球細胞與基因療法(CGT)的CMO/CDMO合作夥伴。
   

Allele王繼武：mRNA重編程iPSC製作技術 比DNA基因工程更穩定

 
美國Allele Biotechnology執行長王繼武，則分享Allele的iPSC技術與全球擴展策略。王繼武分享，Allele總部所在的加州聖地牙哥，本身就是iPSC匯聚研發單位的聚落，舉凡Shoreline、Aspen、Deerfield、Vertex、聖地牙哥加州大學(UCSD)等iPSC領域的先驅者皆座落於此。
 
此外，加州政府支持成立的加州再生醫學研究院(CIRM)，投入高額研究經費研發包括iPSC在內的幹細胞再生醫學，並資助了多達111項臨床試驗，涵蓋癌症、糖尿病、罕見疾病等；Allele也與CIRM合作、獲得高達2千萬美元的資金，合作項目涵蓋發現、轉譯、臨床前到臨床階段。
 
Allele的技術核心為藉由mRNA重編程技術，將人類纖維母細胞轉變成iPSC細胞；此外在細胞品質上，不僅重視細胞的多潛能性和穩定性，還加入端粒酶和表觀遺傳學作為評估指標，證明以mRNA重編程製作iPSC比透過DNA基因工程製作更為穩定。
 
王繼武也總結，全世界將iPSC用於困難疾病的研究正陸續獲得顯著成果，建議趁著細胞變老之前先保存起來，未來將可望享受到iPSC的先進醫療成果；目前Allele在臺灣也透過成立惠揚生技(Allele Cypert)，進一步拓展在臺灣的研發合作與建立細胞庫。
   

義大杜元坤：從嗅鞘細胞到外泌體 再生療法重新點燃神經損傷治癒希望

 
義大醫院院長杜元坤於其演講中，分享了他將細胞治療及外泌體，運用於神經、軟骨修復的研究成果。
 
杜元坤首先指出，過去受損脊髓神經的重建被視為是「不可能的任務」，但杜元坤發現，有一種容易從鼻孔取樣、性質與神經細胞非常相像的嗅鞘細胞(OEC)，具有開發成細胞療法的潛力，其後他找出能夠繼代培養OEC的技術，並在動物實驗中證實OEC能夠大幅恢復神經損傷大鼠的運動能力。
 
不過，研究團隊隨即發現，移植進去的細胞在4週後的存活率不到6%，這讓他開始思索是否有機會用OEC產生的胞外囊泡(EV)來治療。後來，團隊成功萃取出OEC-EV，並發現OEC-EV能夠促進神經前驅細胞(NPC)增生、避免凋亡。
 
而在神經損傷治療之外，杜元坤也在衛福部《特管辦法》開放細胞治療下，累積豐富的自體軟骨細胞層片移植經驗，為膝關節炎(knee OA)患者帶來新的治療選擇。
 
不過，由於軟骨細胞層片治療需要替患者開兩次刀，這也讓杜元坤思索有沒有一次就治療到位的選項，因此他再度想到EV。他發現，iPSC產生的EV能夠被軟骨細胞所吸收，進而改善軟骨再生、減緩細胞衰老、避免細胞凋亡，且在動物模型中降低膝關節炎的嚴重程度。
 
最後，杜元坤表示，將EV開發為療法的趨勢已顯現，但仍有許多挑戰，例如如何專一性定義EV、如何大規模生產臨床級EV、EV的分離與純化步驟標準化、建立效價分析及品質管控標準，以及毒性、安全性、所包裹miRNA的選擇，以及如何從GTP推到GMP規格，都還有待克服。
   

成大沈延盛：低免疫原性iPSC成降低治療成本關鍵 衍生心肌療法明年進臨床

 
最後，成功大學醫學院院長沈延盛分享其帶領研究團隊，將低免疫原性iPSC投入各種以疾病為導向的通用型細胞療法開發成果。沈延盛認為，再生醫學是對抗高齡化社會下各種衰老退化疾病的解決方案，但目前自體細胞療法的價格仍居高不下，可近性仍不及藥物。
 
沈延盛團隊將iPSC視為實現標準化、現成即用、降低價格目標的關鍵細胞，其優點包含多潛能、可大量生產，能夠成為通用型的細胞療法，但如果要做為異體移植使用，就必須克服免疫排斥的問題，讓患者在無需使用大量免疫抑制劑下接受治療，這也促成沈延盛投入低免疫原性iPSC平台的開發。
 
沈延盛發現，HLA-E和HLA-G兩種人類白血球抗原(HLA)的高度表現與低免疫原性相關，將其分化成各式衍生細胞，具備多種疾病的治療潛力，因此帶領團隊投入建立人類低免疫原性iPSC細胞庫，也計畫未來導入半自動培養系統，為臨床應用及規模化生產做準備。
 
目前他們已經發現，由其衍生的心肌細胞能夠有效改善受損的心臟功能，顯著減少了免疫抑制劑環孢素(Cyclosporine)的用量，預計在明年進入臨床試驗；此外，將分化的殺手細胞(NK)用於抗癌、神經細胞用於改善失智症、間質幹細胞用於治療糖尿病、角質形成細胞與纖維母細胞用於治療泡泡龍症，也都展現細胞療法的潛力。
   
最後，昱星生技執行長張昱芬於閉幕致詞中表示，iPSC技術的發展為未來醫學開創無數機會，感謝今日來自不同領域、從事前瞻性研究的專家學者，促進了科學知識交流、帶來更多國際合作的無限可能；她也期待，未來昱星能夠成為臺灣、國際iPSC產業鏈的核心成員，推動細胞治療、外泌體治療及體外模擬藥物篩選等多元應用，與更多藥物開發、細胞CDMO業者攜手合作。
 
(報導 / 吳培安、黃佳啟)