【國際臨床試驗巡禮】第一季

醫學匯|第81屆美國糖尿病協會(ADA)科學年會系列報導一

日期2021-08-27
第81屆美國糖尿病協會(ADA)科學年會系列報導一

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2021年第81屆美國糖尿病協會(ADA)科學年會-虛擬會議於6月25-29日舉行。美國糖尿病年會(ADA年會)是世界上最大、最負盛名的糖尿病學術會議。5天的會議,為與會者提供與領先的糖尿病專家交流互動、分享看法,為研究人員和醫療保健專業人士提供了了解當前關於糖尿病研究、治療和護理的重大進展,以及訪問超過3000個原創研究報告的獨特機會。

■  無論既往是否使用GLP-1 RA,Finerenone均能提供持續獲益

記者:Patrick Campbell

ADA 2021上介紹的FIDELIO-DKD試驗分析表明,finerenone的腎臟和心血管獲益一致,與既往是否GLP-1 RA使用無關,表明兩者的存在均與白蛋白尿更大的減輕相關。

FIDELIO-DKD試驗的分析為臨床醫生提供在基於既往是否使用GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)治療的不同前提下finerenone療效的見解。

自2015年FIDELIO-DKD試驗以來GLP-1RA的使用開始普及,本次III期試驗的預定分析數據表明,與安慰劑相比,使用finerenone導致一致的腎臟和心血管獲益,與中患者是否使用GLP-1RA無關。

“無論是否使用GLP-1受體激動劑,finerenone與安慰劑相比均有一致的腎臟和心血管獲益,”Steno糖尿病中心並發症研究負責人Peter Rossing博士在美國糖尿病協會第81屆科學會議(ADA 2021)上介紹分析時說。“兩組中使用Finerenone 的蛋白尿都有所降低,這可能表明finerenone在GLP-1受體激動劑使用之外可以進一步降低白蛋白尿。”

根據既往治療評估finerenone的作用是FIDELIO-DKD的三個預定分析之一,本研究的結果提供了基於既往治療使用這種來自拜耳公司的新型、非甾體、選擇性鹽皮質激素受體激動劑作用的一些新發現。ADA 2021上展示的其他研究則探索了根據SGLT2抑製劑和胰島素作為背景治療驗證finerenone的使用情況。

簡而言之,FIDELIO-DKD是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,入組了5674例2型糖尿病患者,UACR為30-5000 mg/g,eGFR為25-74 mL/min/1.73 min2,並接受了最初在2020年美國腎髒病學會腎臟週上展示的優化RAAS阻斷治療方案。試驗結果表明使用finerenone的CKD進展風險降低18%,心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風或因心力衰竭住院的複合終點發生率降低14%。

在納入FIDELIO-DKD的5674例患者中,394例(6.9%)在基線時接受了GLP-1RA。研究者指出,368例(6.5%)患者在試驗過程中開始GLP-1RA治療。與未接受GLP-1RA治療的受試者相比,使用GLP-1RA的受試者BMI更高、HbA1c更高、利尿劑使用更多、他汀類藥物使用更多、中位UACR更低、心血管疾病患病率更低。

經分析,結果表明試驗中腎臟和心血管結局之間的相互作用不存在組間差異。此外,結果表明試驗中觀察到的UACR降低與GLP-1RA使用無關,GLP-1RA組的LS均值為0.63(95%CI,0.56-0.70),未使用GLP-1RA組為0.69(95%CI, 0.67-0.72)(相互作用P值=.20)。研究者還指出,安全性分析表明兩組患者的高鉀血症事件發生率相似。

本研究“Finerenone在接受GLP-1RA治療的CKD和T2D患者中的療效和安全性”在ADA 2021上展示。

■  SENZA-PDN:高頻脊髓電刺激可在12個月內持續緩解疼痛

記者:Patrick Campbell

報告人:Erika Petersen 博士

在第81屆美國糖尿病協會科學會議(ADA 2021)上展示的一項隨機臨床試驗的結果表明,脊髓刺激在一年內提供了持久的疼痛緩解和生活質量改善。

在研究者所稱的、迄今為止最大型評估脊髓刺激治療疼痛性糖尿病神經病變的隨機臨床試驗中,SENZA-PDN的結果表明,在12個月時,與單獨的常規藥物治療相比,使用高頻(10 kHz)脊髓刺激與報告的疼痛減少和生活質量改善相關。

“10 kHz脊髓刺激顯示對疼痛的持久改善維持至12個月。阿肯色大學醫學院功能和修復神經外科科主任Erika Petersen博士在ADA 2021會議上說:“我們將繼續隨訪24個月,進一步評價衛生經濟學數據和其他指標。”

糖尿病神經病變是糖尿病患者中一種難以治療的疾病,研究重點是找出減輕糖尿病神經病變對糖尿病患者生活質量影響的方法。考慮到這一點,SENZA-PDN的設計旨在評估10 kHz脊髓刺激是否可以提供持久的長期疼痛緩解,而不包括患者的神經健康。

SENZA-PDN試驗由Nevro Corporation資助,入組216例患者,按1:1隨機分配至高頻脊髓刺激加標準藥物治療組或單純標準藥物治療組。為了入選本研究,患者需要有疼痛性糖尿病神經病變症狀12個月或以上,VAS測量下肢疼痛為5 cm或以上,HbA1c為10%或以上。關注的結局包括疼痛、神經功能和生活質量的變化。

最終,113例患者被隨機分配接受脊髓刺激,103例被隨機分配接受單純藥物治療。根據JAMA Neurology中發表的6個月數據,ADA 2021研究詳細描述了試驗12個月分析的結果。值得注意的是,隨機接受常規藥物治療的患者可以選擇在6個月後交叉接受替代治療。

6個月時,82%隨機接受常規藥物治療的患者選擇交叉至試驗治療組。研究者指出,脊髓刺激組中沒有患者選擇轉換為常規藥物治療。

12個月時,結果顯示在下肢疼痛、疼痛干擾日常生活、睡眠質量和活動方面觀察到10 kHz的明顯、持續受益。此外,接受脊髓刺激的患者在檢查期間似乎顯示出神經功能改善。在安全性分析中,研究者註意到試驗期間發生了5例因感染導致需要取出脊髓刺激裝置。

“有趣的是,我們發現在許多10 kHz刺激的患者中觀察到神經功能改善,儘管作用機制尚不清楚,”Petersen在她的報告中補充說。

■  達格列淨可降低慢性腎病患者的糖尿病風險

記者:Patrick Campbell

在DAPA-HF分析發現使用達格列淨(Farxiga)可使心力衰竭患者的糖尿病發作減少32%這一結論之後的1年,新3期試驗DAPA-CKD表明,使用達格列淨與慢性腎病(CKD)患者的新發糖尿病減少38%相關。

雖然研究者指出上述結果未達到統計學顯著性,但他們聲稱結果仍提供證據表明使用達格列淨可降低上述兩個3期試驗中患者的2型糖尿病發生率。

“在患有不同類型慢性腎病的非糖尿病人群中,我們研究了試驗期間進展為糖尿病的情況,我們觀察到接受治療且進展為糖尿病的病例減少了約30%。Steno糖尿病中心並發症研究負責人Peter Rossing博士在接受采訪時說:“這與DAPA-HF 研究中觀察到的糖尿病進展減少的幅度完全相同。”

試驗分析的目的是評估達格列淨的使用如何影響CKD患者新發糖尿病的發生率。在預先規定的探索性分析中,本研究評估了1398例無糖尿病既往史且基線時HbA1c < 6.5%的患者亞組。

在中位持續2.4年的隨訪期間,安慰劑組4.7%(33/701)和達格列淨組3.0%(21/697),研究者指出安慰劑組的事件發生率為2.4/100患者年,達格列淨組為1.5/100患者年。研究者的分析結果表明,達格列淨可使2型糖尿病的風險降低38% (HR,0.62;95%CI,0.36-1.08)。

基於大多數亞組,包括基於年齡、血糖狀態、血壓、eGFR和其他因素的亞組,未觀察到達格列淨對糖尿病預防作用的異質性。然而,研究者註意到這種效應在女性患者中更明顯(相互作用的P值=.03)。在試驗期間繼續發展為糖尿病的患者中,90%在基線時有糖尿病前期表現。

在一項來自DAPA-CKD和DAPA-HF數據的薈萃分析中,結果表明達格列淨與新發糖尿病減少34%相關(HR,0.66;95%CI,0.51-0.87;P = .003),研究間無異質性(交互作用P值= 0.78)。

Rossing補充說:“在這些有心血管疾病、腎臟疾病和代謝並發症高風險的人群中,你可以預防糖尿病或至少延緩糖尿病的發生。”

■  索馬魯肽2.0 mg在血糖控制和持續減重方面優於索馬魯肽1.0 mg(Ozempic)

記者:Patrick Campbell

報告人:Juan Frias 博士

ADA 2021上展示的一對研究詳細描述了semaglutide 2.0 mg與semaglutide 1.0 mg(Ozempic)相比,對SUSTAIN FORTE試驗中2型糖尿病患者血糖控制和體重的影響。

3b期SUSTAIN FORTE試驗的數據表明,2.0 mg索馬魯肽的HbA1c和體重降低幅度優於索馬魯肽1.0 mg(Ozempic)。

已有多項研究與3b期試驗的主要結局和亞組結果相關,第81屆美國糖尿病協會科學會議(ADA 2021)上報告的研究表明,與1.0 mg版本相比,每週一次索馬魯肽2.0 mg可提供更大的HbA1c和體重降低,且安全性特徵相當。

“一些2型糖尿病患者需要額外的手段幫助才能達到血糖目標,”SUSTAIN FORTE主要研究者,美國國家研究所醫學主任Juan Frias博士說。“使用索馬魯肽2.0 mg所觀察到的血糖降低表明,更高劑量的Ozempic®可為個體提供進一步改善其糖尿病控制的機會,其耐受性與Ozempic®1.0 mg相當。”

隨著諾和諾德於2021年5月宣布向美國食品藥品監督管理局提交2.0 mg劑量的適應症擴展申請,作為申請基礎的SUSTAIN FORTE相關數據是今年ADA會議上最值得期待的數據之一。數據包括兩項研究,一項研究詳細描述了試驗的總體有效性和安全性結局,另一項研究根據基線體重和HbA1c水平詳細描述了索馬魯肽2.0 mg與索馬魯肽1.0 mg的療效。

一項比較索馬魯肽2.0 mg每週一次與索馬魯肽1.0 mg作為二甲雙胍加或不加磺酰脲類藥物輔助治療的40週試驗,SUSTAIN FORTE試驗入組了961例HbA1c為8.0-10.0 %的2型糖尿病患者。試驗中的所有患者均以0.25 mg劑量的索馬魯肽開始治療,每4週加倍一次,直至達到目標劑量。

本研究的主要終點是提供證據證明索馬魯肽2.0 mg相對於1.0 mg在血糖控制方面的優效性。研究者還試圖比較研究用2.0 mg劑量與1.0 mg劑量對體重、安全性和耐受性的影響。

試驗的總體結果表明,索馬魯肽2.0 mg的HbA1c降低具有統計學顯著性和優效性(2.2%vs 1.9%[ETD,-0.23;95%CI,-0.36至-0.11;P < .001 ])和體重(-6.9 kg vs-6.0 kg[ETD,-0.93;95%CI,-1.68至-0.18;P = .016])高於1.0 mg劑量。此外,試驗的索馬魯肽2.0 mg組達到HbA1c < 7%的患者比例更高(67.6%vs 57.5%[OR,1.60;95%CI,1.21-2.13;P = .001])或體重減輕大於索馬魯肽1.0 mg組的5%(59.2%vs 51.3%[or,1.41;95%CI,1.08-1.84])。

在亞組分析中,研究者基於HbA1c < 9.0%與9.0%及以上的患者和BMI < 35 kg/m2與35 kg/m2及以上的患者評估了HbA1c和體重的變化。這些分析的結果表明,無論基線HbA1c或BMI如何,索馬魯肽2.0 mg的HbA1c和體重降低幅度均大於索馬魯肽1.0 mg。

諾和諾德執行副總裁Martin Lange說:“Ozempic®幫助全球數以百萬計的2型糖尿病患者降低了血糖,降低了確診心血管疾病成人患者發生重大心血管事件的風險,並促進了一些患者的體重減輕。近一個世紀以來,我們的使命一直是推動糖尿病治療的變革和創新,以改善糖尿病患者的生活。這些數據表明,使用更高劑量的索馬魯肽2.0 mg,我們可以幫助更多未達到血糖控制的2型糖尿病成人患者降低HbA1c。”

■  未經治療的糖尿病與COVID-19更嚴重的病情及住院時間更長相關

記者:Patrick Campbell

報告人:Sudip Bajpeyi 博士

第81屆美國糖尿病協會科學會議(ADA 2021)上提出的新研究表明,糖尿病管理不佳的患者發生重度COVID-19的風險更大。

對德克薩斯州一家醫療中心350多名患者的數據進行回顧性分析,結果表明,僅基於糖尿病狀態的結局沒有差異,但與糖尿病管理更有效的患者相比,糖尿病未管理患者的COVID- 19更嚴重,恢復速度更慢。

“我們的研究結果強調了從一開始就評估、監測和控制COVID-19住院患者血糖的重要性,特別是對於已經有合併症風險的易感人群,”首席研究者、德克薩斯大學埃爾帕索分校代謝營養和運動研究主任說。

出於對描述糖尿病患者患COVID-19的結局和病程差異的興趣,Bajpeyi和團隊對德克薩斯州埃爾帕索大學醫學中心收治的患者數據的回顧性分析。總體而言,確定了369例患者進行分析。本組平均年齡60.15±0.8歲,平均BMI 30.28±0.4 kg/m2,合併糖尿病243例。

根據住院時的HbA1c水平對患者進行分類。這些組定義為血糖正常(HbA1c < 5.7%)、糖尿病前期(5.7%至< 6.5%)和糖尿病(6.5%或以上)。為了進行分析,研究者通過快速敗血症相關器官衰竭評估(qSOFA)評估COVID-19結局的嚴重程度,住院時間測量為住院天數。研究者還記錄了根據藥物使用在糖尿病組內進行進一步評估的計劃。

經分析,結果表明COVID-19感染嚴重程度組間無顯著差異,血糖正常組、糖尿病前期組和糖尿病組的qSOFA評分分別為0.24±0.08、0.38±0.07和0.28±0.03(P > .05)。此外,血糖正常組、糖尿病前期組和糖尿病組的平均住院時間分別為5.6±0.8、9.3±1.0和8.9±0.6天,住院時間無顯著差異(P > .05)。

然而結果表明,與使用藥物管理糖尿病的患者相比,未使用藥物的糖尿病患者的感染嚴重程度似乎顯著更高(qSOFA:0.44±0.08 vs 0.22±0.03;P < .05)和住院時間更長( 10.8±1.6 vs 8.2±0.6天;P < .05)。


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